真实世界丹参川芎嗪注射液治疗缺血性脑血管病联合用药方案分析＊

耿洪娇，谢雁鸣＊＊，杨云云

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国人民大学统计学院 北京 100872）

丹参川芎嗪注射液是以丹参及盐酸川芎嗪为主要成分的活血化瘀类复方制剂，临床主要用于缺血性中风病、脑供血不足等缺血性心脑血管疾病。该药所含的丹参素、盐酸川芎嗪等有效成分在减轻血管炎症反应、修复血管及脑组织损伤、促进脑神经细胞修复等方面具有重要作用[1,2]。缺血性脑血管病以脑组织缺血性坏死为主要病理机制，临床以头晕、口眼歪斜、言语不利、肢体乏力、行动不利等症状为主要表现。在我国临床实际中，中医药联合应用是我国临床治疗疾病的一大特色。临床研究也表明，丹参川芎嗪注射液联合西药应用在改善缺血性脑血管病临床症状、缓解脑缺血等方面具有良好效果[3,4]。

真实世界研究（Real world study，RWS）指在现实医疗环境中，通过RWS将现实世界数据转变为现实世界证据的研究[5]。HIS（Hospital information system）数据库中包含了诊疗活动中产生的各类信息数据，如患者基本信息、检验检查数据、病程及手术记录、病案首页、医嘱、费用及生物信息等[6]，为真实世界研究提供重要的临床资料。

真实世界数据中普遍存在着复杂关系网，临床药物的应用关系受患者病情等多种因素影响，药物之间的关系错综复杂。但无论是人际关系网络还是生命科学网络，都存在构成网络的基本单位，称为变量、指标或者节点。在由指标节点构成的网络中，社会网络分析方法有助于识别节点角色，探索网络中潜在的结构关系和节点行为，有助于预测网络中的个体或群体的变化，以提供决策支持。禁忌搜索（Tabu search）是社会网络分析方法之一，可以对复杂网络进行结构关系划分，通过指标节点的划分，形成指标群，进一步测度指标群间关系。Tabu搜索对指标节点的划分结果与直观判断的结果非常接近，说明该算法能够真实反映指标间客观存在的网络结构关系[7]。因此，该算法应用于真实世界研究可以为临床联合用药方案研究提供新的研究策略。

由于目前对于真实世界中的中西药联合应用的诊疗方案研究较少，本研究将通过运用Tabu搜索算法对真实世界中缺血性脑血管病治疗方面丹参川芎嗪注射液与其他药物联合应用的情况进行分析，以期发现临床中西药联合应用的优效方案，为中西药的联合应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所谢雁鸣首席研究员团队构建的大型电子病历多维数据仓库。该仓库将全国各地60家三级甲等医院的数据整合成统一的数据仓库，是目前我国最大的电子病历多维数据仓库。该数据库主要围绕患者住院主记录、住院医嘱、疾病诊断以及检验指标和经济指标几个主题进行构建，关键在于将数据的提取过程工程化，将提取数据的结构和内容标准化与规范化。采用面向多元异构数据集成的抽取、转换和加载（Extract，Transform，Load，ETL）技术，将来自于各HIS的数据统一标准化等，完成HIS数据的集中和海量数据仓库的构建[8]。

本研究抽取其中19家三甲医院的HIS数据库，提取条件：①使用丹参川芎嗪注射液②出院第一诊断为 “缺血性脑血管病” ，③临床治疗结局为好转、治愈的患者，共4115例。并提取基本信息、检验检查记录、诊断信息、医嘱信息的数据。

1.2 数据标准化

统计分析之前，对HIS数据库提取的使用丹参川芎嗪注射液的缺血性脑血管病患者的信息进行标准化处理，其中西医诊断名称参照《内科学》（第8版）及《国际疾病分类标准编码》（ICD-10）进行标准化；中医证候及中医诊断参照《中医临床诊疗术语国家标准》予以规范化；西药参照解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）药物编码进行标化，中成药参照《国家医保药品目录》进行规范化。

1.3 分析方法

本研究运用Tabu搜索算法，该算法作为一种亚启发式（Meta-heuristic）随机搜索算法。该算法可通过识别网络内所有节点集合，并将截面组内方差和最小的节点子集归为一组[7]。

Tabu搜索算法实现了以下数据处理过程[7]：①把整体网络分为子网络（子结构），同时计算出整体网络的密度矩阵；②计算各子网络的密度矩阵，其中的元素代表相应节点的密度值；③将各子网络与整体网络进行密度值对比，定义大于整体网络密度值的元素为1，小于整体网络密度取值的元素为0，运用密度取值划分将密度矩阵转换为了子网络间的二值关系矩阵。（其中1代表各子网络间存在关系，反之0表示不存在关系）。④运用社群图或矩阵法展示不同子网络之间的关系。

该方法具有可以人为设置分类数，避免因分类数划分过度或不足，造成节点分配严重失衡、子集划分不足等问题的优势[8]。

2 结果

本研究提取中西药共1362种，纳入其中用药频次大于160的药物共125种，以下为所纳入药物频次表（表1）。

表1 核心联用中西药用药频次表（用药频次大于160）

续表

续表

根据子网络的划分原则，以上125种核心联用的中西药构成的网络可划分为30个子网络，称为中西药子群（表2）。

表2 中西药用药子群结构表

根据整体网络与子网络密度矩阵，可以得出上述30种子网络间关系紧密，其中，编号为2、3、6、12、13、17、24、27子结构，其与其他子结构的联系较多。说明编号为2、3、6、12、13、17、24、27子结构所含的药物仍然与其他子结构中的药物存在联系（图1）。

图1 中西药子群结构关系图

3 讨论

缺血性脑血管病指由于脑组织供血障碍所发生的变性、坏死或功能丧失，包括短暂性脑缺血发作、缺血性中风等[9]，由于具体疾病类型的发病特点及病情轻重不同，临床治疗措施也存在差异。通过核心联用中西药的药物子结构分析，可见我国临床实际中，缺血性脑血管病的临床治疗具有中西药物联合应用的特点。因此，针对临床治愈好转人群核心联用中西药的30个子群结构，提取其中与缺血性脑血管病的针对性治疗相关的9、10、12、15、17、18、20、24、27、29子结构进行分析。由于每个子结构中包含的具体药物的药理作用不尽相同，结合缺血性脑血管病的疾病类型及病情特征，我们通过人工选择、指南对比等，将以上各药物子结构中包含的药物，根据缺血性脑血管病不同类型及病理阶段，筛选组合出丹参川芎嗪注射液治疗短暂性脑缺血发作、缺血性中风病及合并部分并发症的如下几类临床常见联合用药组合模式：

3.1 改善脑循环治疗方案

缺血性脑血管病由于病因、疾病表现不同等，目前仍缺乏完整的防治措施。其中，缺血性中风病的溶栓及血管内治疗由于时间窗及个体差异的限制，导致临床应用仅低于20%的患者获益。对于不能溶栓者，脑循环治疗是促进病情恢复的重要手段，应在早期应用[10,11]。而短暂性脑缺血发作是由于脑、视网膜、脊髓局部性缺血所致，通常不伴急性梗死，患者常以头痛、眩晕等为主要临床表现，改善脑循环也是其主要的治疗原则[9,12]。

3.1.1 抗血小板治疗

抗血小板治疗是缺血性脑血管病（包括缺血性中风病、短暂性脑缺血发作等）急性期早期治疗及二级预防的重要措施。根据核心联用中西药的子群结构12、27，提取抗血小板治疗药物，形成以乙酰水杨酸（阿司匹林）+硫酸氢氯吡格雷为组成的治疗方案。该方案中乙酰水杨酸（阿司匹林）与硫酸氢氯吡格雷两种药物可单用，也可联合应用，是短暂性脑缺血发作的初始治疗方案；对于缺血性中风病患者在考虑禁忌症的前提下，也应尽早使用乙酰水杨酸（阿司匹林）或硫酸氢氯吡格雷或两者联合应用，以进行早期治疗及预防复发[13]。因此，该方案适于缺血性脑血管病（短暂性脑缺血发作、缺血性中风病等）急性期早期及二级预防的长期应用。

3.1.2 其他改善脑循环治疗

根据核心联用中西药的9、10、17、24四个子群结构，提取临床常用的其他改善脑循环的药物，形成改善脑循环治疗的临床用药组合方案：丹参川芎嗪注射液+长春西汀/马来酸桂哌齐特/前列地尔/盐酸倍他司汀。该方案中长春西汀为目前被广泛应用的脑血管病药物之一，该药在建立侧支循环、增加脑血流量、减轻梗死部位炎症反应、抗氧化及神经修复等方面均具有较好作用[11]。相关临床研究提示，长春西汀联合丹参川芎嗪注射液在急性缺血性中风病的治疗中可促进神经恢复，增强治疗效果[14]；并能有效改善椎、基底动脉的血液流动性，缩短住院时间[15]。因此，丹参川芎嗪注射液+长春西汀联合应用适于缺血性中风病、短暂性脑缺血发作等缺血性脑血管病的改善循环治疗。马来酸桂哌齐特作为哌嗪类药物，具有扩张血管、改善循环等作用，不仅在短暂性脑缺血发作，缺血性中风病等缺血性脑血管的治疗中应用广泛，对改善冠脉供血及外周循环方面也有良好效果，临床也常用于冠心病、周围血管病变等[16]。因此，缺血性脑血管病合并冠心病或周围血管疾病者，可选择丹参川芎嗪注射液+马来酸桂哌齐特联合应用。前列地尔以前列腺素E1为主要成分，能有效扩张血管、抑制血小板聚集，在改善脑血管供血不足及微循环障碍等方面具有重要作用，适于脑供血不足伴有周围血管疾病的患者[17]。盐酸倍他司汀作为血管扩张药，对于椎、基底动脉的扩张作用较为显著，因此临床更适于椎-基底动脉供血不足所致的头晕、头痛患者[18]。

3.2 神经修复治疗方案

在缺血性中风病的病理发展过程中，梗死组织的神经细胞发生了缺血、水肿、坏死、吸收动态病理演变过程[19]。神经细胞的坏死可造成患者不同程度的智力、记忆力及肢体活动等方面的功能障碍，因此，神经保护药物的应用是缺血性中风病修复神经缺损的治疗思路之一。根据核心联用中西药的15、18、20子群结构，提取临床常用的神经修复药物，形成可供选择的神经修复用药治疗方案：脑蛋白水解物+单唾液酸四己糖神经节苷脂+依达拉奉注射液。该方案中脑蛋白水解物为肽能神经营养药物，具有抗缺氧作用，可改善脑细胞缺氧症状，对于中轻度中风后伴认知障碍的可选择应用[20]。单唾液酸四己糖神经节苷脂作为外源性神经节苷脂的主要成分，对中枢及周围神经均有一定保护和营养作用。一项关于单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗急性缺血性中风病的Meta分析提示，单唾液酸四己糖神经节苷脂可能对缺血性中风后的神经功能修复及生活能力的提升具有一定作用[21]。依达拉奉注射液作为一种脑保护剂，常用于治疗缺血性中风病引起的神经病变，临床研究提示，对于恢复患者神经损伤及改善生活能力方面具有一定作用[22]。因此，该方案适于缺血性中风病造成肢体活动障碍、认知障碍等神经损伤的患者。

3.3 并发脑水肿及意识障碍治疗方案

脑水肿及意识障碍是脑血缺后严重的并发症。其中，脑水肿由缺血缺氧所致的离子稳态失衡及血脑屏障功能破坏等原因导致，脑水肿可造成颅内压增高、脑组织位移，甚者诱发脑疝导致死亡[23]；而意识障碍的发生也可造成患者死亡率的增加[24]。因此，临床医生需选择合理有效的方案改善患者的意识水平。针对脑水肿的治疗，除去颅骨瓣减压外，脱水降颅压是目前临床应用最多的保守治疗方法，同时脱水降颅压治疗也是改善患者意识状态的重要方面。通过药物子群结构4、10、17、29总结出用于脱水降颅压、促醒治疗的核心药物，形成了以甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化钠注射液+醒脑静注射液+胞磷胆碱为核心药物组成的治疗方案。该方案中甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化钠注射液均为脱水药物，临床可针对不同患者病情选择性联合应用或交替应用[13]。此外，醒脑静注射液、胞磷胆碱均具有一定的促醒作用，醒脑静注射液组方源于古代开窍名方安宫牛黄丸，具有清热凉血、开窍醒神的功效，适于热邪闭窍所致的阳闭证。因此，该方案适于缺血性脑血管病并发脑水肿伴意识障碍，中医辨证为热闭者。

此外，缺血性中风病导致的意识障碍在中医的病机属中风中脏腑的闭脱之证，临床的促醒治疗除西药外，可根据中医证候特点酌情选用中药：如，若属痰湿蒙神之阴闭者可改予苏合香丸鼻饲，以芳香开窍醒神[10]；脱证者可选择性使用参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等回阳救逆，醒神固脱。

4 研究亮点与不足

本研究基于的大型电子病历多维数据仓库是目前全国最大的电子病历数据仓库，采用了先进的ETL技术进行多元异构数据集成，为真实世界研究提供了数据来源。此外，本研究创新性运用社会网络分析法中的禁忌搜索算法，通过分析药物复杂网络间的节点关系实现临床优效用药方案分析，为中西药联合应用方案的真实世界研究提供新的研究思路。同时，由于本研究为真实世界研究，存在混杂因素及数据缺失等问题，因此，归纳出的用药方案仅供参考，具体应用仍需以患者具体病情为依据，结合临床风险与获益，尤其注意药物的配伍禁忌。在本研究基础上，可针对子群模块进一步进行前瞻性安全性、有效性评价。