基于融合双模态超声瘤内瘤周影像的乳腺肿瘤分类*

肖冰冰，袁刚，郑健，郭建锋，崔文举△，江庆△，杨晓冬

(1.上海大学通信与信息工程学院，上海 200444；2.中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 苏州 215163；3.南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院，苏州 215001)

1 引 言

乳腺癌是女性死亡率最高的恶性肿瘤之一[1-2]。早期筛查和诊断是提高乳腺癌预后的关键，超声检查由于成本低、无辐射及实时性等优点，成为乳腺肿瘤早期筛查的主要方式[3]。但是传统的灰阶超声检查在乳腺肿瘤诊断中存在噪声较多、可重复性较差、诊断结果假阳性较高等不足。

弹性超声成像可以反映乳腺组织和肿瘤组织生物力学信息，在乳腺肿瘤诊治中应用日益广泛[4]。融合灰阶超声与弹性双模态超声影像，有助于降低乳腺肿瘤诊断结果的假阳性。李易凤等[5]的研究证明，剪切波超声结合Emax可以提高乳腺良恶性肿块诊断的准确率和特异性。

影像组学通过挖掘医学图像中的高通量特征，可以提取到无法直观观察到的影像学特征，许多研究证明其具有一定辅助诊断能力[6]。在乳腺超声方面，Qiao等[7]根据BI-RADS报告提取的乳腺超声影像特征，挖掘了更多的数字影像特征。肖榕等[8]探讨了基于灰阶超声的影像组学预测乳腺肿瘤良恶性的价值，其模型的预测性能与年资10～12年医生相当。在弹性超声方面，索静峰等[9]基于弹性超声与灰阶超声的双模态超声影像组学方法评价腋窝淋巴结转移状态，证明其相比单模态影像、灰阶超声和弹性超声，对腋窝淋巴结转移状态具有更好的诊断性能。

此外，研究表明在乳腺肿瘤发展过程中，肿瘤周围微环境也十分重要。瘤周组织在肿瘤的发生、发展、浸润和转移中起到重要作用，其特征表现为：新生血管数量和微血管密度增加,免疫相关细胞浸润和细胞外基质重构，并导致组织硬度增加[10]。肿瘤微环境包括肿瘤及肿瘤周围组织，可以通过影像学方法直观显示。基于瘤内瘤周影像，Sun等[11]借助影像组学方法探索了瘤周影像在预测乳腺肿瘤前哨淋巴结状态中的价值，发现来自瘤周区域的影像特征与乳腺前哨淋巴结的病理检查结果具有相关性。

本研究基于乳腺灰阶超声和应变弹性超声的双模态瘤内瘤周影像，构建了具有乳腺肿瘤良恶性分类辅助诊断能力的影像组学模型，探讨弹性超声影像和瘤周影像对乳腺肿瘤良恶性分类的诊断价值。

2 实验方法

2.1 实验数据与预处理

本研究所用图像数据来自苏州市市立医院超声科，包括2018年1月到2019年12月同时行灰阶超声及弹性超声成像的135例患者(其中良性46例，恶性89例)，患者的平均年龄为(49±14)岁。采用mindray公司的Resona 7系列超声诊断仪，探头型号为L14-5WU。本研究申请通过医院伦理委员会论证。所有良恶性标签均以病理检查结果为金标准。

每个超声图像的肿瘤轮廓ROI区域由一位具有五年以上临床经验的超声医生勾画。灰阶超声与应变弹性超声图像为同机位同时采集，在勾画过程中只对灰阶超声图像进行勾画，并映射到弹性超声图像上。具体图像见图1。其中，图1(a)为灰阶超声图像，图1(b)为应变弹性超声图像。

肿瘤周围区域简称为瘤周区域(peritumor，Peri)，具体操作是将勾画的肿瘤轮廓ROI区域向周围扩大5 mm，扩大的区域即为瘤周区域。每个超声图像，最终被划分为三部分：瘤内区域ROI、瘤周区域Peri、ROI与Peri的组合区域(combine，Comb)。由图1(a)可知，绿色曲线内区域为ROI影像，红色曲线与绿色曲线之间区域为Peri影像，红色曲线内包括绿色曲线内区域为Comb影像。

图1 乳腺病灶的双模态超声图像

弹性超声根据组织的软硬程度显示为不同的颜色，根据色彩条将弹性超声图像转换成软度图[9]，见图2。

图2 彩色图与转换后的软度值图

2.2 特征提取

本研究共提取了形态学特征、图像强度特征和纹理特征三类特征。其中，形态学特征使用MATLAB(R2018a)编写代码进行提取，强度特征和纹理特征使用pyradiomics包[12]提取。肿瘤的轮廓勾画只在灰阶超声上进行，形态学特征为在灰阶超声上的肿瘤ROI的形态特征。

形态学特征(14个)包括：肿瘤ROI周长、ROI面积、周长面积比、ROI高度、ROI宽度、高度宽度比、圆度、矩形度、伸长度、拟合椭圆长轴长、拟合椭圆短轴长、拟合椭圆长轴与皮肤所夹锐角、最小外接凸多边形面积、最小外接凸多边形面积与肿瘤去面积比、分叶数、叶指数。

强度特征(18个)主要包括图像灰度值的一阶统计量，反映灰阶图像的回声强度和弹性应变图上的应变程度。例如百分位数(10 percentile, 90 percentile)、能量、熵、峰度、偏度、最大值、最小值、均值等。

纹理特征(75个)主要包含灰度共生矩阵(gray level cooccurrence matrix，GLCM)、灰度游程矩阵(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度区域大小矩阵(gray level size zone matrix，GLZM)、灰度相关矩阵(gray level dependence matrix，GLDM)和相邻灰度差分矩阵(neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM)5个矩阵的相关特征。

2.3 特征选择

冗余特征导致分类结果较差，而特征选择能有效降低特征维度，删除冗余特征，提高分类结果准确性。本研究使用最小绝对收缩和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)[13]对特征进行筛选。具体实现方法为进行100次五折交叉验证，选择分类结果最好的20组实验，并记录出现次数大于或等于15的特征，由于每组实验的特征本身具有数据差异，因此挑选出的特征数目也不相同。

2.4 分类器设计

支持向量机(support vector machine, SVM)[14]作为影像组学中常用的分类模型，已在多个研究中证实了其模型效果。本实验中选取SVM作为分类器，对乳腺肿瘤良恶性进行二分类。实验样本量有限，因此采用五折交叉验证的方法评估模型的性能。为消除五折数据划分时的随机性，需独立重复多次五折交叉验证，具体数值通过分析AUC值的标准差进行确定。通过实验发现采用100次交叉验证，其标准差小于2%(具体参考表3到表6的结果)，表明本模型具有较高的稳定性，故选择100次五折交叉验证。

3 实验与结果

实验数据共6组，分别为：超声ROI影像(B-ROI)、超声Peri影像(B-Peri)、超声Comb影像(B-Comb)、弹性超声ROI影像(E-ROI)、弹性超声Peri影像(E-Peri)和弹性超声Comb影像(E-Comb)。

将良性肿瘤作为正样本，恶性肿瘤作为负样本，通过预测结果计算得到真阳性、假阳性、真阴性和假阴性。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积(area under curve，AUC)、准确率(accurary，Acc)、敏感性(sensitivity，Sen)、特异性(specificity，Spe)作为评价指标。定义如下：

(1)

(2)

(3)

其中TP、TN、FP、FN的具体含义见表1。

表1 二分类混淆矩阵

本研究的三组对比实验，分别探讨了融合灰阶超声和应变弹性超声双模态影像对乳腺良恶性的辅助诊断价值，融合瘤内瘤周影像的诊断价值和融合所有影像的诊断价值。实验类别及每组实验所提取的特征数，见表2。

表2 实验类别及筛选的特征数目

3.1 双模态超声影像模型对比分析

本研究探讨了融合灰阶超声和应变弹性超声双模态影像组学模型对乳腺肿瘤良恶性的诊断价值。实验数据包括B-ROI影像、E-ROI影像以及两种模态融合的影像，实验结果和ROC曲线，见表3和图3。当将两种模态影像特征融合时，与单模态灰阶超声相比，实验结果的AUC、准确率和特异性分别提高了0.0367、0.0089和0.0438。特异性提高较大，说明相比单模态超声，融合双模态超声影像对降低诊断结果的假阳性具有一定价值。

表3 灰阶超声ROI与应变弹性ROI结合的分类结果

图3 灰阶超声ROI与应变弹性ROI结合的分类结果ROC曲线

3.2 瘤内瘤周影像模型对比分析

本研究主要对瘤周影像的诊断价值作了验证，将B-ROI和B-Peri影像特征融合后，预测结果的AUC、准确率和敏感性均有不同程度的提高，分别为0.0079、0.0085、0.0192，说明瘤周影像对乳腺良恶性诊断具有一定价值。此外，通过探索B-Comb影像的诊断价值，发现相比分区域提取特征后建立预测模型，对B-Comb完整影像建模得到的结果更好，实验结果及ROC曲线见表4和图4。AUC、准确率、特异性和敏感性分别为(0.8396±0.0169)、(0.7898±0.0145)、(0.6332±0.0346)、(0.8784±0.0172)，分别高出单区域B-ROI影像0.0102、0.02081、0.0045和0.0291，说明瘤内瘤周影像接合部分有一些重要特征，两部分影像之间存在某种联系，该联系与诊断结果具有相关性。

图4 灰阶超声ROI与瘤周结合的分类结果ROC曲线

表4 灰阶超声ROI与瘤周结合的分类结果

此外，对于弹性超声影像融合瘤周影像后，模型的诊断结果得到极大提高。实验结果与ROC曲线见表5和图5。相比E-ROI影像，E-Comb影像的敏感度提高了0.0737，达到0.8961，说明瘤周影像与诊断结果的强相关性。E-ROI和E-Peri影像特征融合与E-Comb影像两种融合瘤周影像方式的诊断结果各有优势，说明两部分特征对诊断结果分别起到不同作用，均有一定诊断价值。

图5 应变弹性ROI数据与瘤周数据结合的分类结果ROC曲线

表5 应变弹性ROI与瘤周结合的分类结果

3.3 融合模型实验结果分析

本研究融合B-ROI、B-Peri、E-ROI、E-Peri、B-Comb和E-Comb六组影像特征进行特征筛选并建模，最终的分类结果及ROC曲线见表6和图6。实验结果AUC、准确率、特异性与敏感性分别为(0.8895±0.0176)、(0.8271±0.0216)、(0.7360±0.0416)、(0.8774±0.0226)，与B-ROI单模态瘤内影像相比，分别提高0.0628、0.0581、0.1073、0.0281。其中特异性提高幅度最大，说明融合双模态超声瘤内瘤周影像特征能有效降低乳腺肿瘤良恶性分类诊断时的假阳性。

表6 灰阶超声ROI、应变弹性ROI及瘤周结合的分类结果

图6 灰阶超声ROI、应变弹性ROI及瘤周结合的ROC曲线图

3.4 特征显著性分析

为了验证实验性能的提高是不同模态、不同区域特征融合的结果，分析3.3所筛选的特征，并计算特征集差异的显著性。具体特征和P值见表7。结果表明，在筛选取得与结果强相关的特征集中，灰阶超声包括B-ROI的两个特征，B-Peri的一个特征，B-Comb的两个特征，弹性超声包括E-ROI的两个特征，E-Peri的三个特征，E-Comb的四个特征。说明融合模型的双模态瘤内瘤周影像特征与诊断结果均有一定的相关性，各模态、各区域影像对乳腺肿瘤良恶性分类都具有一定的诊断价值。此外，在筛选的特征中，与结果独立强相关的特征(P<0.001)有9个，其特征具有独立的诊断价值；其他5个特征虽然与结果不存在独立强相关性，但特征组合与结果具有强相关性，因此，同样具有诊断价值。

表7 3.4融合模型特征集显著性分析

4 总结与讨论

本研究探讨了融合灰阶超声和应变弹性超声双模态及瘤内瘤周影像对乳腺肿瘤良恶性分类的诊断价值。基于灰阶超声和应变弹性超声影像，首先手动分割肿瘤区域，通过算法得到瘤周区域，然后对灰阶超声ROI数据、应变弹性超声ROI数据及瘤周区域进行特征提取，使用LASSO回归实现特征筛选，最终通过SVM分类器得到良恶性肿瘤分类结果。实验结果表明，融合灰阶超声和应变弹性超声瘤内瘤周影像后，诊断结果得到不同程度的提升，其中，将六组影像特征融合后建立的模型的诊断结果最好，AUC达到0.8895，相比单模态B-ROI影像提高了0.0628，特异性达到0.736，提高了0.1073。说明融合灰阶超声、弹性超声瘤内瘤周影像对乳腺肿瘤良恶性诊断，能有效解决常规超声诊断假阳性偏高的问题，对超声乳腺肿瘤良恶性诊断具有重要的指导意义。