Mdm2介导的正反馈环对p53基因网络振荡行为的影响*

杨红丽 刘楠 杨联贵

(内蒙古大学数学科学学院, 呼和浩特 010021)

转录因子p53是细胞应激网络的核心, 以动态响应的方式控制基因毒性压力下的细胞命运抉择.Mdm2是种E3泛素连接酶, 既能破坏p53的稳定性又能提高p53的生成效率.Mdm2对p53的抑制性功能在p53-Mdm2振子中扮演着构建性角色, 而Mdm2对p53的促进性功能如何调控这个基因网络的动力学仍缺少研究.因此, 本文利用数学模型, 全面探究了Mdm2上调p53的这条通路对p53动力学的影响.结果表明:Mdm2在Ser395位点的磷酸化作用对p53的振荡必不可少; 之前报道的磷酸酶Wip1被p53振荡所需要, 可能仅发生在Mdm2所介导的正反馈通路强度较高的情景下; Mdm2促进p53的失活以及泛素化降解也是p53反复振动动力学发生的关键因素, 与以往的结论一致.本文的结果可对今后p53动力学的相关实验起到一定的指导作用.

1 引 言

癌症是种细胞信号通路的疾病, 严重威胁着人类生命健康[1].抑癌因子p53作为细胞信号转导网络的枢纽, Puszyński等[2]断言在人类癌症中约有一半会出现p53自身的突变, 而另一半会出现p53调控子的突变.在静息细胞中, E3泛素连接酶Mdm2 (murine double minute 2) 使得p53多泛素化, 进而被蛋白酶体识别并快速降解; 此时p53的浓度被抑制在一个基底水平[3].而在缺氧、紫外线照射、依托泊苷处理、电离辐射等细胞压力下, p53被稳定并激活[4−7].活化的p53与靶基因的绑定亲和力增强, 诱导多种下游蛋白的表达.这些下游蛋白参与到细胞周期停滞、DNA修复、细胞程序性死亡等生理过程中[8].据实验报道, 细胞命运的……