高尿酸血症模型的建立及降尿酸药物的研究进展*

吴 芃， 王 亮， 李海涛， 乔攀爽， 张 奥， 周 虹

（北京大学医学部基础医学院药理学系，天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京100191）

高尿酸血症（hyperuricemia）指血清尿酸（uric acid）浓度男性高于416.4 μmol/L（7.0 mg/dL），女性高于356.9 μmol/L（6.0 mg/dL）［1］。高尿酸血症的发生可能是由于尿酸生成过多和（或）肾脏、肠道排泄减少导致血清尿酸浓度过度增加［2-4］。流行病学研究显示，高尿酸血症已成为一个严重的公共卫生问题，2017 年的数据显示，我国高尿酸血症患病率为13.0%，其中男性为18.5%，女性为8.0%［5］。高尿酸血症是痛风（gout）发生发展的主要危险因素，并是多种心血管疾病和代谢性疾病的独立危险因素，包括糖尿病、高血压、动脉粥样硬化，以及慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）［6-11］。无论是药物研发和评价还是高尿酸血症及相关疾病机制探讨都离不开高尿酸血症实验模型的建立，目前用于研究高尿酸血症的动物主要是啮齿类动物。因此，本文综述高尿酸血症小鼠、大鼠模型的构建，以及高尿酸血症细胞模型的研究与应用。

1 尿酸的代谢概述

嘌呤代谢主要在肝脏中进行，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是其限速酶，催化其最后2 个步骤，次黄嘌呤氧化产生黄嘌呤，黄嘌呤进一步氧化生成尿酸。在大多数哺乳动物中，嘌呤代谢产生的尿酸在尿酸酶（uricase/urate oxidase，UOX）的作用下进一步降解，生成溶解度更大的尿囊素。然而在灵长类动物进化过程中，编码UOX 的基因发生突变，导致人类无法将尿酸代谢为可溶性的尿囊素［12］。因此，尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，且人类血清尿酸水平大约是大多数其他哺乳动物的10 倍。……