EGFR突变阳性非小细胞肺癌中上皮间质转化对EGCG逆转吉非替尼耐药的作用

侯 磊,安改丽,孙晶莹,冯阳蒙,霍雪萍,赵永丽

(1陕西省人民医院肿瘤内科,西安 710068;2陕西省人民医院中心实验室;3陕西省康复医院手术室;*通讯作者,E-mail:wrhouyijia2008@163.com)

肺癌死亡率在恶性肿瘤中位居第一,其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌类型85%。吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)、厄洛替尼片或阿法替尼等为代表的上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)在具有EGFR突变的NSCLC中展现出了较高疗效,因此,这些EGFR-TKI成为存在EGFR突变晚期NSCLC患者一线用药选择。然而,这些患者通常在服药10个月左右都会产生耐药,因此,克服或推迟耐药能够明显促进该类患者预后。

目前普遍认为,耐药由多种因素导致,包括T790M继发突变、转化成小细胞肺癌、癌细胞干性获得、上皮间质转化(epithelia-mesenchymal transition,EMT)等[1]。其中EMT在许多生理或病理过程中都会发生,主要表现为上皮细胞获得间质细胞特性,上皮特性蛋白E-cadherin表达下降,间质特性蛋白N-cadherin表达上升。EMT发生与多种肿瘤药物耐药相关,因此,是克服耐药一个关键靶点[2,3]。

表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)是茶酚主要成分,占总量50%-75%,具有抗炎症、预防肿瘤、预防心脑血管疾病等多种生物活性[4-6]。此外,EGCG也被发现具有抑制EMT发生的作用,因此,EGCG是否具有逆转或推迟EGFR-TKI耐药作用需要被进一步研究。本研究检测了EGCG与吉非替尼作用于吉非替尼耐药细胞株后,细胞周期、凋亡及凋亡相关蛋白以及EMT相关蛋白表达变化情况,旨在探讨EGCG能否逆转吉非替尼在EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的耐药,及EMT是否发生了改变。

1 材料与方法

1.1 细胞株及主要试剂

人肺腺癌细胞株PC9购自中国科学院上海生科院细胞资源中心。……