14-N-(3-乙酰基苯)-氨基粉防己碱的合成及生物活性研究

党 雯,侯宏保

(1山西医科大学第二医院药学部,太原 030001;2山西医科大学药学院;*通讯作者,E-mail:27780042@qq.com)

癌症成为了世界范围内威胁人类健康最严重的疾病之一,据估计,到2030年,全球癌症死亡人数将超过1 140万[1]。因此,全球对抗癌药物的需求正在上升。2020年以来,抗癌药物销售额达到1 500亿美元,在各类药物中排名首位。因此,癌症的流行及其对现有治疗药物的耐药性要求开发新药,以克服现有药物的局限性[2,3]。

超过200种化疗药物已被FDA批准用于治疗癌症,其中75%来自天然产物[4,5]。随着人们对抗肿瘤药物的深入研究,发现天然药物在抗癌药物中起重要作用,大约三分之二的抗肿瘤药物是发现的天然产物来源或衍生分子[6,7]。其中通过对天然活性成分的结构进行修饰改造,克服其局限性,从而发现新的高效低毒的抗肿瘤药物,已经成为了一条有效的途径。

粉防己碱(tetrandrine,Tet)是一种典型的二苄基异喹啉类生物碱,具有多种生物活性,包括抗炎、抑制肿瘤增殖、免疫调节等。还作为一种具有多种作用机制的潜在抗癌药物,能抑制肿瘤细胞的增殖,增加化疗药物的敏感性,逆转肿瘤细胞的多药耐药(MDR)[8]。其中,Tet可诱导多种肿瘤细胞凋亡,包括人肺癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、结肠癌细胞、淋巴瘤细胞、人乳腺癌细胞等[9,10]。文献研究显示,粉防己碱的结构修饰报道较少,改造主要是在C-5和C-14位置引入卤素再构建C-C或C-N键,制备异喹啉单元的季铵盐[11-13]。在这项研究中,为丰富粉防己碱衍生物的结构多样性和获得更好的抗癌候选药物,以粉防己碱为原料,依次经硝化、还原反应,获得关键中间体14-氨基粉防己碱,采用Chan-Lam-Evans偶联法再将其与硼酸类化合物合成了新型粉防己碱衍生物[14-17]。……