核受体PXR参与癌症进展及化疗耐药性的作用浅析

王少兰,杜旭江,韩 曼,马晓真

(陕西中医药大学陕西省中西医结合心血管病防治重点实验室,西安 712046;*通讯作者,E-mail:wangshaolan13@163.com)

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体超家族成员,属于配体激活的转录因子。PXR主要表达在肝脏、小肠、胃和肾脏等组织,是机体对抗内外源有毒物质的重要调节因子,可被多种内外源异物如化疗药物等激活[1]。PXR作为代谢性核受体也可以参与调控糖脂代谢、类固醇代谢、胆汁酸胆红素等的代谢,除此外PXR还具有调控免疫炎症和肿瘤进展等作用[2-7]。研究发现PXR可以参与调控多种肿瘤的发生发展[8,9],但其在肿瘤中的作用目前尚有争议,本文列举了近年来PXR在多种肿瘤进展以及耐药性中的差异作用及相关机制。

1 PXR的结构以及生理学功能

1.1 PXR的分子结构

PXR(NR1I2, nuclear receptor subfamily 1 group I member 2)因其能被内源性的配体孕烷激活,故命名为PXR。PXR的结构类似于其他核受体的结构,包括一个NH2端配体非依赖的激活功能结构域1(activation function-1,AF-1或A/B domain),一个高度保守的DNA结合域(DNA binding domain,DBD或C domain),一个相对保守的铰链结构域(D domain),一个COOH端的配体结构域(ligand binding domain,LBD或E domain),其中LBD结构域中包括一个激活功能结构域2(activation function-2,AF-2或F domian)(见图1)[8]。

1.2 PXR的配体及活化

PXR是参与机体外源异物和内源性有害物质解毒的一类重要核受体，其药物代谢解毒作用更被人熟知。PXR可被大量的配体激活，这正是PXR具有广泛的解毒作用的结构基础。PXR的配体可大致分为三大类：①外源性人工合成物质，包括植物雌激素，环境污染物(农药、塑化剂等)和大量的中西药(紫杉醇、利福平和他汀)等；②维生素类，如维生素E、K2和食物中的胡萝卜素等;③内源性的代谢产物，如孕烷、胆汁酸、胆红素及其他代谢产物[9,10]。……