从(-)-莽草酸出发合成(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基环己酮

朱星亮, 罗永强, 刘世领, 施小新*

(1. 华东理工大学 药学院 上海市化学生物学重点实验室，上海 200237； 2. 青平药业有限公司，上海 201710)

(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物(A, Chart 1)在有机合成中具有广泛的应用，它是以D-(-)-奎宁酸为起始原料,合成多种天然产物和药物的关键手性中间体[12]。例如，从D-(-)-奎宁酸出发合成生物碱[35]、萜类天然产物[6-7]、碳糖[8-9]、抗生素[10]、维生素[11-12]以及酶抑制剂[13-15]的过程均涉及该中间体。

Chart 1

(-)-莽草酸是一种具有多个手性中心的天然有机化合物[16-17]，在许多植物中广泛存在，尤其在我国特有的植物八角茴香中含量十分丰富，并且能非常便捷地从八角茴香中大量提取[18-21]。此外，(-)-莽草酸还可以从生物发酵法规模化制备[22-25]。目前市场上(-)-莽草酸的价格约为D-(-)-奎宁酸的十分之一。而大多数报道(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的路线都是从奎宁酸出发合成得到，因此，开发一条以(-)-莽草酸为起始原料合成(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的新路线具有较高的经济意义和实用价值。

本文研究并完成了一条(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的新路线。具体反应路线如Scheme 1所示：以廉价易得的(-)-莽草酸为起始原料，经过8步反应合成了(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基环己酮(1)。

Scheme 1

根据文献方法[26]，(-)-莽草酸在甲醇溶剂中，与0.5 eq.氯化亚砜发生酯化反应，以97%的收率得到莽草酸甲酯(2)；2在二氯甲烷中与6 eq.的三乙胺、4.5 eq.的苯甲酰氯和0.1 eq.的DMAP进行羟基保护反应，以93%收率得到(3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基莽草酸甲酯(3)；3在Pd/C催化下还原双键，以97%收率高选择性地得到还原产物(1S,3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基-1-环己烷-1-羧酸甲酯(4)；……