选择一线抗病毒药物进行治疗，为什么特别重要？

文 张婷 副主任医师（首都医科大学附属北京地坛医院 肝病中心）

到目前为止，我国临床应用的核苷(酸)类药物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯五种。在治疗中，哪些药物应作为首选呢？

在2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》中，将口服抗病毒药物中的恩替卡韦和替诺福韦酯作为“初始治疗患者的优先选择药物”进行推荐。这与欧州肝病学会ESAL和美国AASLD乙型肝炎防治指南中的抗病毒治疗应首选“一线抗病毒药物”开始治疗是同一个概念。慢性乙型肝炎患者有明确开始进行抗病毒治疗指证时，应该首先考虑恩替卡韦或替诺福韦酯进行抗病毒治疗，而不应该再选择拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定这些二线抗病毒治疗药物。为什么会出现这样的变化，且听以下的详细分析。

之所以提出“一线药物”的概念，是从抗病毒治疗的长期性着眼，在评估了药物的疗效和耐药变异发生率及药物的安全性后作出的科学选择。

慢性乙型肝炎患者体内，乙肝病毒处于时时被免疫系统清除，又不断复制的动态状态，核苷(酸)类似物是通过抑制或破坏乙肝病毒核苷酸链中的特定部位，而起到抑制病毒的作用，但并不能将病毒完全清除。因此，现今抗病毒治疗的目标也只能设定为：通过长期服用有效的抗病毒药物，最大限度的抑制乙肝病毒复制，从而减少肝脏炎症活动和纤维化进展，减少肝硬化肝癌的发生，最终达到延年益寿、提高生活质量的目标。为了达到这一目标，就必须长期服用口服抗病毒药物维持治疗。长期服药的情况下，我们必然就关注药物的疗效和病毒耐药变异的问题及安全性。

乙型肝炎病毒在复制过程中，会通过部分核苷酸变异来逃避机体免疫和药物压力，即产生“基因学耐药”，此时无临床症状，难以发现。只有当耐药的乙肝病毒增加到一定数量，才能通过现有的HBV DNA检测技术发现。随着耐药病毒数量的逐渐增加，就会有许多病人出现肝炎发作。早期仅仅表现为肝功能检查时的转氨酶（ALT）升高，这就是“病毒学耐药”、“生化学突破”。如果没有及时行病毒定量（HBV DNA）检测、肝功能检查，随着肝炎的逐渐加重，就会有小部分病人进展为严重肝炎状态，甚至出现肝衰竭而危及生命。所以，在初始治疗时，选择强效、耐药变异率较低及安全性良好的药物，是防止耐药变异及出现不良反应的最有效措施。

由此可见，理想的治疗药物第一个特点，应该是拥有快速抑制病毒，减少复制发生，可以在用药后短时间内达到HBV DNA阴转，而后长期维持这种状态。在现有的5种治疗慢性乙型肝炎的药物中，替诺福韦酯和恩替卡韦起效较快，治疗48周时，替诺福韦酯在HBeAg阳性和阴性患者中，病毒转阴率分别为76%和93%；恩替卡韦分别为67%和90%。而其他三种药物明显低于上述水平。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率也逐渐升高。现有研究表明：拉米夫定第1、2、3、4年耐药变异发生率分别为14%、38%、49%和66%；替比夫定略优于拉米夫定，但总体耐药率仍很高。阿德福韦酯第1、2、3、5年耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和29%；恩替卡韦5年累计耐药率1.2%；替诺福韦酯治疗8年未检测到相关耐药。恩替卡韦和替诺福韦酯在抗病毒效果上的优良表现，以及耐药变异发生率极低这两个特点，被称为“强效”、“高耐药基因屏障”药物，使得它们成为了全球乙型肝炎诊疗指南中的一线推荐药物。初始选择恩替卡韦和替诺福韦酯治疗，可以让患者体内病毒水平达到最大限度的抑制，从而减少甚至避免耐药发生，而其他药物难以达到这样的疗效。

临床工作中，经常有患者提出这样的问题：核苷（酸）类药物需长期服用，是否应将最好的药物留到最后应用？如前所述，病毒变异发生在其复制过程中，治疗后，如果病毒水平下降很慢，复制就会很活跃，发生耐药变异的机率自然会升高。只有尽快将病毒水平降低到极限（检测不到水平），减少复制的发生，变异才会减少。这是防止耐药发生最重要的环节。此外也有研究表明，在已发生拉米夫定耐药的患者中,换用恩替卡韦治疗5年的累积基因型耐药发生率高达51%。如果治疗最初选择疗效相对差的药物，发生耐药后，再更换恩替卡韦或替诺福韦酯，疗效也不会理想，这期间必然会带来肝脏损伤，病情进展。因此，初始选择最强效的抗病毒药物，才是减少耐药、保证疗效的根本。

此外，长期用药必须考虑药物使用中的安全性问题，核苷酸类药物现在报道的对钙磷代谢及骨密度的影响，在短期用药过程中表现不明显，但长期使用过程中，尤其是对已有慢性肾脏疾病患者的影响应该给予高度关注。替比夫定用药过程中可能出现的对肌酸激酶（CK）的影响，也在很大程度上限制了其使用。

虽然慢性乙型肝炎目前难以治愈，但通过一线抗病毒药物的治疗，可以最大限度的抑制乙型肝炎病毒复制，延缓病情进展、减少肝硬化肝癌发生。在医生指导下，初始选择恩替卡韦或替诺福韦酯这些强效、高耐药屏障及安全性更高的一线抗病毒治疗药物，坚持长期服药，规律随访，病情可以达到“长治久安”。