FGFR2基因异常甲基化在镍暴露与非综合征唇腭裂关联中的作用

潘亚权 倪文丽 杨文蕾 靳蕾 李智文 任爱国 王琳琳

中国唇腭裂的发病率约为1.4/1 000[1]。以是否伴有其它先天畸形为标准，唇腭裂可分为综合征唇腭裂和非综合征唇腭裂，其中不伴有其它先天畸形的非综合征唇腭裂约占70%[2]。非综合征唇腭裂的病因复杂，普遍被认为受遗传和环境等多种因素影响。环境因素如吸烟、饮酒、叶酸缺乏等[3]，与非综合征唇腭裂发生风险增加有关。本课题组前期研究发现，胎儿脐带镉、铅、镍浓度与唇腭裂发生风险增加存在显著的剂量反应关系[4]，提示环境金属暴露与唇腭裂发生存在联系，但其致畸机制尚不清楚。

镍广泛存在于水、土壤和空气等环境中，是一种潜在的免疫调节剂和免疫毒性剂[5]，有生殖毒性和发育毒性，会导致不育、流产和出生缺陷等[6]。环境颗粒物中的金属镍暴露与DNA甲基化改变有关[7]。已有研究发现，多种出生缺陷，包括唇腭裂、神经管缺陷、先天性心脏病等与DNA甲基化异常相关[8-10]。外部环境对DNA甲基化的影响会影响哺乳动物的发育，造成胎儿对疾病的易感性[11]。FGFR2是成纤维细胞生长因子的受体，其介导的FGF信号通路受损可能导致了3～5%的非综合征唇腭裂的发生[12]。本研究旨在探讨FGFR2基因在母体孕期镍暴露与胎儿非综合征唇腭裂发生风险的关联中发挥的作用。

对象和方法

一、研究对象

1.研究人群来自于本项目组于2002年开始在山西省的平定、昔阳、太谷、泽州和寿阳县进行的以人群为基础的重大体表出生缺陷监测系统。……