衰弱对老年轻中度慢性心力衰竭患者预后的影响

吕逸宁，朱琳，刘君君，靳博华，宫慧敏，梁丽君，孙新雅，康琦，李善淑，张改改

1.清华大学第一附属医院老年医学科，北京 100016；2.北京市第二医院心脑血管科；3.北京医院肿瘤科 国家老年医学中心

衰弱在老年人群中较为常见[1]。衰弱是一种老年临床综合征，其特征是生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退[2]。研究发现，老年人群中，尤其是在老年住院患者中，衰弱的发生率较高。流行病学研究结果提示，一般人群中约10%的老年人(≥65岁)合并衰弱，在≥85岁老年人中发生率高达25%～50%[3]。在心血管疾病患者中，研究发现≥65岁人群中衰弱发生率为4%～59%，而且随年龄增加，发生率明显升高[4]。

在老年人中，衰弱与心力衰竭密切相关。国外研究显示，慢性心力衰竭患者中，30%～52%患者合并衰弱。衰弱的患者年龄较大，有更多的并发症，N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平更高[5]。在急性失代偿心力衰竭患者中，高达98%的老年患者合并衰弱，且衰弱明显降低患者的生活质量、体能、6min步行距离，增加焦虑抑郁的发生率[6]。因此，衰弱增加老年心力衰竭的发生率[7]，且显著增加不良心血管事件发生率[8]。然而，国内发表的相关研究相对较少。因此，本研究通过分析老年轻中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ级)患者中衰弱的发生情况，评价衰弱对短期预后的影响，并分析影响预后的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性观察性研究，连续纳入2018年4月至2019年4月在清华大学第一附属医院住院治疗的老年轻中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ级)患者。依据是否合并衰弱，选择合并衰弱的71例患者为衰弱组；选择同期入院、年龄、体质指数和心功能(左室射血分数)类似的未合并衰弱的172例患者为对照组。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄为60～85岁；(2)心力衰竭NYHA Ⅰ～Ⅲ级，心力衰竭的诊断依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]；(3)衰弱的诊断依据2017年版《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》[10]；自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)年龄<60岁，或>85岁；(2)合并严重肺脏、肝脏、肾脏功能衰竭的患者；(3)嗜睡、昏迷等神志异常，无法完成研究；(4)拒绝调查和随访；(5)资料不完整。本研究符合医学伦理学要求，通过清华大学第一附属医院伦理委员会审核。

1.3 研究方法 记录年龄、性别、身高、体质指数，测定卧位血压、心率、血常规、NT-proBNP、肾功能、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等指标。根据Cockcroft-Gault公式，计算肌酐清除率。

1.4 衰弱评估 采用2017年版《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》的FRAIL量表[10]，主要包括：①疲惫，即过去1个月总是或大部分时间感觉疲惫；②耐力下降，即独立上下10级台阶的能力受限；③行走能力下降，即独立行走100 m的能力受限；④多种疾病共存，即≥5种慢性疾病；⑤体质量减轻，即最近1年体质量下降>5%。每项1分，总分0～5分，0分为健康状态，1～2分为衰弱前期，≥3分诊断为衰弱。

1.5 随访及终点事件 12个月进行门诊或电话随访，记录主要不良事件发生情况。复合终点事件包含全因死亡、心力衰竭再次入院和恶性心律失常。终点事件的起始时间定义为患者完成筛选访视，符合纳入和排除标准并签署知情同意书的时间；终止时间定义为任一复合终点事件(全因死亡、各种原因再次入院或急诊室治疗)首次发生的时间。全因死亡定义为各种原因导致的死亡，终止时间为死亡时间。恶性心律失常包括新发快速性心房颤动合并预激综合征、室速和室颤。

2 结果

2.1 两组的临床基线资料的比较 与对照组相比，衰弱组年龄、体质指数、病史、白细胞、血红蛋白、白蛋白、空腹血糖、肾小球滤过率(eGFR)、NT-proBNP、左室射血分数和舒张末期、收缩末期内径等均差异无统计学意义(P值均>0.05)，但hs-CRP明显升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的基线临床资料比较

2.2 两组的随访结果 中位随访时间337 d，失访5例(2.1%)。随访期间，共发生98例(40.3%)不良心血管事件，包括全因死亡6例(2.5%)、因心力衰竭再入院75例(30.9%)和恶性心律失常19例(7.8%)(表2)。Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验结果提示，衰弱组患者的不良心血管事件发生率(60.6%比32.0%，P<0.001)和因心力衰竭再入院(45.1%比25.0，P=0.002)均显著高于对照组，但两组的全因死亡率(5.6%比1.2%，P=0.055)和恶性心律失常(12.7%比5.8%，P=0.082)发生率无明显差别。

表2 两组患者1年随访的不良心血管事件[例(%)]

2.3 危险因素分析 单因素COX回归分析显示，衰弱是不良心血管事件的危险因素(HR=1.769，95%CI：1.251～2.502,P=0.001)。另外，肌酐清除率、白蛋白、NT-proBNP和hs-CRP均为不良心血管事件的危险因素(P<0.05)。采用多因素Cox比例风险回归模型，以年龄、肌酐清除率、白蛋白、hs-CRP、NT-proBNP为协变量，结果显示衰弱仍然是不良心血管事件的独立危险因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。见表3。

表3 不良心血管时间危险因素的多因素分析

3 讨论

衰弱是老年心力衰竭患者常见的一种老年临床综合征。研究发现，对国内老年心力衰竭患者的衰弱研究发现，心力衰竭患者中衰弱患病率高达56.9%[11]。衰弱的发生率随研究人群及评估工具不同而不同，如社区人群和养老机构的人群衰弱发生率不同。近年来，尽管衰弱的评估方法不断改进与完善，目前仍无公认的衰弱评估工具。FRAIL表型[12]是较早使用、十分经典的衰弱量表，其操作简便，患者配合度较好，且该量表的预测效度已得到许多验证，适宜在临床工作中的开展应用。本研究采用FRAIL衰弱表型评估衰弱，发现在老年轻中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ级)患者中，衰弱的发生率为29.2%。国外研究显示，在老年住院患者中，衰弱的发生率则达50%～80%[10]，高于本研究中衰弱的发生率，这可能与研究人群的年龄、合并疾病和心功能等不同有关。

衰弱与心力衰竭等心血管疾病密切相关。研究发现，两者有共同的发病机制参与，包括慢性炎症、内皮功能障碍及氧化应激等因素。同时，随年龄增加，心血管系统发生一系列改变，包括动脉粥样硬化、收缩压升高、舒张压降低、脉压增大、舒张早期充盈率减慢、冠脉舒张期灌注减少、最大心输出量减少等等，导致老年人的生理储备明显下降，应激状态下更容易发生心血管事件[13]。研究发现，在冠心病患者中，32.1%的衰弱患者在随访期间发生非常规就诊，而无衰弱患者中有11.3%发生非常规就诊，在校正了性别、年龄、基础疾病严重程度等因素后，临床衰弱评分是冠心病患者发生非常规就诊的独立风险预测因子(HR=1.835，95%CI：1.458～2.311)[14]。本研究发现，校正年龄及合并疾病后，衰弱是不良心血管事件的独立预测因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。

衰弱通过早期预防和干预，可能在一定程度上延缓甚至逆转衰弱进展，从而改善其对心血管疾病患者的预后影响[15]。其中，营养、运动指导等健康促进方案可改善老年心力衰竭合并衰弱患者的预后。荟萃分析发现，健康促进方案可改善生活质量[16]、减少跌倒发生率[17]，但对营养状态、步态和平衡功能、死亡率等均无明显影响[18]。一些研究证实，通过联合应用多项健康促进措施，包括改善体力活动、加强营养支持、参加认知功能训练等，可以改善预后[19]。因此，对老年心力衰竭合并衰弱患者，可给予针对性的营养和运动指导；此外，应注重及早干预、加强多团队合作和鼓励患者及家人积极参与，提高健康促进方案的效果。

本研究的有一些局限性：第一，本研究为样本量较少，本研究结果不一定适合于其他诊疗机构；第二，随访时间短，未评估衰弱对老年心力衰竭患者中长期预后的影响；第三，未评估衰弱对重度慢性心力衰竭患者和急性失代偿性心力衰竭患者的预后；第四，老年心力衰竭患者常合并高血压、糖尿病、冠心病等其他心血管疾病，本研究并未分析衰弱对其他的心血管疾病预后的影响；第五，本研究为观察性研究，并未评估健康促进方案是否改善老年心力衰竭合并衰弱患者预后，这是我们课题组的另一项研究。此外，衰弱作为一种老年临床综合征，与心力衰竭之间的关系仍有争议。部分研究发现，衰弱可加重心力衰竭的进展，影响预后；但同时，也有部分研究发现心力衰竭可促进衰弱恶化，最终也可影响患者的预后。因此，本研究并不能确定两者的因果关联，需要更多的研究证实[20-21]。

综上所述，本研究发现衰弱在老年轻中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ级)住院的患者中发生率较高，且为不良心血管事件的独立预测因素，需引起临床医生重视。在老年轻中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ级)患者中进行衰弱评估，有助于早期识别高危患者，有利于制定更好的治疗策略，最终减少不良心血管事件的发生。