鼻咽癌患者经调强放疗序贯抗PD-1免疫治疗后甲状腺功能减退的影响因素

王瑞莲 谭锦云 卢梓荣 刘慧 冯建辉 郑荣辉

1广州市天河区石牌街华师社区卫生服务中心（广州510631）；2广州医科大学附属肿瘤医院（广州510095）

鼻咽癌（nasopharygeal carcinoma，NPC）好发于我国广东、福建等南方沿海地区。鼻咽癌初诊患者中近60%已经是中晚期，约5% ～11%已有远处转移［1］；无远处转移患者调强放射治疗后，约5%～15%患者会出现局部复发，15% ～30%发生远处转移［2-3］。放射治疗是鼻咽癌患者的首选治疗方法，局部晚期患者常规联合化疗，目前取得较好疗效，5年生存率超过80%［2］。抗PD-1 免疫治疗用于临床治疗仅有几年时间，在鼻咽癌治疗领域起步更晚，直到免疫检查点抑制剂抗PD-1 免疫治疗近年成为肿瘤系统性治疗的一大热点［4］，2020年CSCO 指南也正式推荐PD-1 抑制剂用于复发/转移鼻咽癌的一线及二线治疗，并且用于局部晚期鼻咽癌一线治疗（放疗前、中或放疗后）的临床研究也在广泛开展，初步结果显示具有较好的应用前景［5］。

甲状腺是人体最大的内分泌器官，鼻咽癌根治放疗常规需照射颈部淋巴区，不可避免会照射到甲状腺，导致甲状腺放射损伤。研究报道调强放疗后甲减发生中位时间为放疗后1.4 ～1.8年，发生率在22% ～29%［6-7］。与此同时，抗PD-1 免疫治疗药物也导致甲状腺功能减退［8］，在头颈部肿瘤中的发生率较高（6.8%～16%）［9-10］。

随着抗PD-1 免疫治疗在鼻咽癌综合治疗应用的不断增加，抗PD-1 免疫治疗与放射治疗所致甲状腺功能减退是否存在协同加重风险，该问题成为专家关注的焦点之一，目前尚无统一定论。本研究拟纳入在放疗后有接受抗PD-1 免疫治疗的66 例鼻咽癌患者，分析其治疗后发生甲状腺功能减退的情况并分析相关危险因素，以期为临床诊治提供一定参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2021年1月期间在广州医科大学附属肿瘤医院行放疗及抗PD-1免疫治疗的鼻咽癌患者66 例为研究对象。纳入标准：（1）经活组织病理学检查确诊为鼻咽癌，依据WHO 病理分型标准：Ⅰ型角化鳞状细胞癌，Ⅱ型分化型非角化鳞状细胞癌，Ⅲ型未分化型非角化鳞状细胞癌；（2）接受放射治疗，且放疗后有使用PD-1 免疫抑制剂治疗患者；（3）PS 评分0 ～2 分。排除标准：（1）治疗前甲状腺功能异常或有影响甲状腺功能的相关疾病或手术史（良性甲状腺结节除外）；（2）既往曾有过头颈部放射治疗；（3）既往有下丘脑、垂体等对甲状腺激素轴影响的疾病；（4）临床资料不完整患者。患者年龄17～72 岁，中位年龄47.5 岁；男53 例，女13 例。临床分期定义为初次治疗时候的分期，根据UICC/AJCC 第8 版TNM 分期系统进行判定。根据是否发生甲状腺功能减退分为甲减组和非甲减组，两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已获得医院伦理委员会的批准，所有患者在治疗开始前都签署了书面知情同意书。

表1 患者基线资料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

表1 患者基线资料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

项目性别（例）甲减组（n=18）非甲减组（n=48）P 值0.317女男5 8 13 40年龄＜40 岁40 ～60 岁≥60 岁吸烟（例）0.856 5 10 3 16 12 9 0.667否是13 5 32 16饮酒（例）0.547否是17 43 BMI＜18.5 kg/m2 18.5 ～24 kg/m2≥24 kg/m2甲状腺结节（例）1 1 5 2 0.964 11 6 29 17 0.463无有16 39 T 分期（例）0.601 1 2 3 4 9 2 7 26 13 N 分期（例）0.218 0 1 2 3 2 1 5 7 5 0 6 9 3 1 7 20 20 M 分期（例）0.116 0 1 15 30 18临床分期（例）Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期TG（mmol/L）LDH（U/L）PLT（109/L）Dmean（Gy）V35（%）V40（%）V45（%）V50（%）V55（%）V60（%）3 2 7 9 0.190 1 2.56±0.34 538.25±282.32 240.75±21.31 5 117.53±245.16 98.42±2.68 94.04±7.35 78.16±13.47 58.78±15.39 30.22±10.99 1.57±1.32 13 34 1.36±0.12 181.75±11.16 277.54±17.98 4 902.66±712.48 92.55±16.22 85.55±19.88 73.20±21.84 56.16±22.74 31.33±18.99 5.03±8.37 0.156 0.108 0.217 0.472 0.456 0.341 0.587 0.782 0.888 0.371

1.2 放射治疗及化学治疗 患者取仰卧位后由头颈肩热塑膜面罩固定，行增强CT 扫描定位（范围从颅顶至锁骨头下缘2 cm），扫描层厚为3 ～5 mm。勾画靶区时参考MRI 图像：GTVnx 为原发肿瘤侵犯范围及咽后转移淋巴结，GTVnd 为颈部转移阳性淋巴结，CTV1 为原发病灶周围及颈部淋巴结转移高危区域，CTV2 为原发病灶周围及颈部淋巴结转移低危区域。新辅助化疗后GTVnx 勾画参考化疗前磁共振检查所见原发肿瘤范围，GTVnd 依照新辅助化疗后复查磁共振缩小的颈部转移阳性淋巴结进行边界勾画，CTV1 为GTV 外扩5 ～10 mm，同时包括整个鼻咽黏膜及黏膜下5 mm，外扩范围根据临床和解剖结构特殊作适当调整。PTV 为相应临床靶区外扩3 ～5 mm，当临近重要组织如脑干或脊髓时，边界可缩小到1 ～2 mm，颈部临近皮肤处PTV 勾画不超出皮肤。靶区处方剂量分别为：PGTVnx：68 ～70 Gy/30 ～33 F，PGTVnd：66 ～68 Gy/30 ～33 F，PCTV1：60 ～64 Gy/30 ～33 F，PCTV2：54 ～58 Gy/30 ～33 F，6 ～7 周完成。制定放疗计划采用三维适形调强放疗计划系统（Pinnacle：TPS，Philips），应用6MV X 线直线加速器进行放射治疗。

66 例鼻咽癌患者在放射治疗前均采用铂类为基础2-3 药联合化疗方案，放疗同期采用铂类单药化疗，放疗后患者序贯抗PD-1 免疫治疗，其中43 例患者在使用免疫治疗时联合以铂类或紫杉类药物为基础的单药或者双药化学治疗。

1.3 抗PD-1 免疫治疗 所有患者均接受抗PD-1免疫治疗，用药包括卡瑞利珠单抗200 mg（13 例），特瑞普利单抗240 mg（31例），替雷丽珠单抗200 mg（8 例），信迪利单抗200 mg（10 例），帕博利珠单抗200 mg（4 例），每三周一次，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。

1.4 指标观察 一般资料由患者病历资料整理得出，包括：（1）年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、有无甲状腺结节、分期；（2）治疗方式，包括：化疗、放疗、免疫治疗；（3）血液学指标：治疗前甘油三酯、血小板、LDH 水平；（4）放射治疗相关参数：计算并收集甲状腺平均剂量Dmean、接受超过x Gy 的甲状腺体积百分比［Vx（%）、x=35、40、45、50、55、60］的数据。通过检测血液中TSH、fT3 和fT4 水平评估甲状腺功能，从放疗结束及免疫治疗开始，第1年每3 个月随访一次，第2年每6 个月随访一次，此后每年在随访时进行一次检测。

1.5 统计学方法 本研究数据应用SPSS 23.0统计软件进行分析，计数资料以例数和百分数表示；影响因素分析采用多因素logistic 回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究纳入66 例鼻咽癌患者，其中包括20 例局部晚期患者、15 例经标准治疗后远处转移、10 例局部复发及21 例初治转移患者。66 例患者中有18 例发生不同程度甲状腺功能减退，总发生率为27.3%，其中，3 例（4.5%）在放疗结束至免疫治疗开始前出现，15 例（23.8%）在使用免疫治疗后出现，发生甲状腺功能减退距放疗结束的中位时间为19.5 个月，距免疫治疗开始的中位时间为3 个月。免疫治疗开始后3、6、9、12 个月的甲减发生率分别为9.09%、18.18%、21.21%、22.72%。见图1。

图1 鼻咽癌患者放疗序贯免疫治疗与单纯放化疗、免疫治疗的甲状腺功能减退发生率比较Fig.1 Comparison of the incidence of hypothyroidism in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy sequential immunotherapy compared with radiotherapy and chemotherapy alone

2.2 鼻咽癌放疗与免疫治疗后甲状腺功能减退的多因素分析 治疗前甲状腺结节与血液LDH 水平是鼻咽癌患者放疗序贯免疫治疗后甲状腺功能减退的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 鼻咽癌放疗和免疫治疗后甲状腺功能减退的多因素logistic 回归分析Tab.2 Restlts of multivariate logistic regression analysis of hypothyroidism after radiotherapy and immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma

2.3 预测甲状腺功能减退的危险因素分析 通过多因素分析可得出放疗联合免疫治疗后鼻咽癌患者甲状腺功能减退的独立危险因素：有无甲状腺结节及治疗前LDH 水平。通过绘制联合二者的ROC 曲线，计算得出曲线下面积（AUC）为0.853，提示上述两项危险因素的预测能力较好。见图2，表3。

表3 各指标AUC 值Tab.3 The AUC value of each factor 检测变量

图2 各指标ROC 曲线Fig.2 The ROC curve of each factor

3 讨论

在头颈部肿瘤放射治疗中，甲状腺是被照射的关键器官，电离辐射导致甲状腺炎症性变化，并可能引起甲状腺功能异常变化，导致甲状腺功能减退［13-15］。由于鼻咽癌恶性度高，颈淋巴转移率高，甲状腺区预防照射普遍［16-17］，且垂体也常在预防照射范围内，因此放疗后甲减发生率较其他头颈部恶性肿瘤明显升高。LEE 等［11］研究中，纳入149 例经过调强放疗的非转移性鼻咽癌患者，有33 例（22.1%）发生生化性甲减，生化性甲减的1年和2年发病率分别为4.0%和12.1%。本研究中纳入的66 例患者均使用IMRT 或VMAT 放疗技术，截至免疫治疗开始前，中位随访时间为7.8个月，生化性甲减发生率为4.5%，与LEE 等［11］研究相接近。

近年来放疗和免疫治疗药物的结合给肿瘤患者带来了新的希望，越来越多的临床前和临床数据涉及放疗与免疫检查点抑制剂的结合［18-19］，鼻咽癌患者在既往接受过调强放疗患者后续行抗PD-1 免疫治疗，放疗与免疫治疗是否协同增加患者甲减发生的几率，目前暂未见相关研究报道。本研究66 例患者调强放疗中位7.8 个月时生化甲减发生率仅为4.5%，但在接受抗PD-1 免疫治疗后的3 个月与6 个月时间点上，生化甲减发生率分别上升至9.09%与18.18%，数值上较单纯放疗相应时间点的4%与8.9%显著增加［11］，较单纯免疫治疗的6.82%与8.9%亦明显增加。提示了放疗与免疫治疗可能相互协同进一步增加甲状腺功能减退的发生。

与既往放疗后甲状腺功能减退的相关研究不同［20-23］，本研究回归分析结果发现鼻咽癌T、N、M分期及甲状腺受照剂量对甲减的影响差异无统计学意义，考虑是因为免疫治疗加入后甲减发生率急剧上升，显著削弱了分期与放射所致甲减发生间原有关系。本研究中多因素分析显示甲状腺结节、血液LDH 水平是鼻咽癌放疗联合免疫治疗后甲状腺功能减退的独立危险因素。ROC 曲线下面积（AUC）高达0.853，提示其能有效预测鼻咽癌联合治疗后发生甲状腺功能减退的概率。

BIONDI 等［24］研究发现，促甲状腺激素水平升高可能间接增高LDH 水平，LDH 水平可能提示了甲状腺功能的储备情况。放疗前LDH 较高患者放疗免疫治疗后甲减发生较高，不排除与相关甲状腺功能储备偏低有关。有研究［25-26］发现，甲状腺结节大小是预测甲状腺功能正常患者的甲减发生率的独立危险因素，提示了甲状腺结节与甲减发生可能存在的关系。本研究结果发现甲状腺结节患者放疗序贯免疫治疗后甲减发生率显著增高（P＜0.05），表明放疗免疫治疗加入后，甲状腺结节仍是甲减发生的不良预后因子。

综上所述，鼻咽癌患者调强放疗序贯抗PD-1免疫治疗后，甲状腺功能减低发生率显著增高。甲状腺结节与血液LDH 是鼻咽癌放疗与免疫治疗后甲减发生的两个危险因素。迄今鼻咽癌放疗序贯免疫治疗后甲减发生相关研究暂缺，本文存在一些不足之处如下：（1）样本量不多；（2）放疗剂量学资料保存不完整，未纳入垂体剂量分析，拟后续扩大样本量并在后续新病例入组中继续完善放疗剂量学因素。