柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾虚型复发性口腔溃疡的临床观察

李碧娥 王欢 刘琪亮 李朝晖 夏长普 麦熙

1广州市花都区妇幼保健院（胡忠医院），广东医科大学附属广州花都医院（广州510800）；2南方医科大学皮肤病医院（广州510515）；3广州医科大学附属口腔医院，广州口腔再生医学基础与应用研究重点实验室（广州510140）

复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）又称为复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU），是最常见、复发率较高的慢性口腔黏膜溃疡类疾病，流行病学文献报道其患病率可高达10% ～25%［1］，见于不同年龄段人群，对患者生活质量有不同程度影响。目前ROU 病因及发病机制尚不明确，缺乏特异性的检测指标，西医临床以复发性、周期性、自限性的病史特点结合口腔黏膜出现局限性单个或多个黄、红、凹、痛的溃疡灶的临床特征为依据进行诊断。西医治疗上指南［2］建议发作期以缓解疼痛、促进溃疡愈合为目标，轻症型多采用局部治疗，中重型可联合系统用药。

本病在祖国医学中属于“口疮”、“口糜”范畴，认为其发作的诱因包括劳倦、伤食、情志失和等，而反复发作与阴阳气血失衡内因相关。因此中医临床上重视在明确诊断的同时辨证施治，调理整体，消除内因。柴胡桂枝干姜汤出自《伤寒论》，是治疗少阳失枢、胆火上逆、中土虚寒的经方，对证病机为“少阳胆热，太阴脾寒”，这种证型的口疮常伴便溏的消化道症状［3］。国内多有文献报道柴胡桂枝干姜汤加减治疗口腔溃疡的验案。本研究从中药具有多目标效应、利于整体治疗［4］整体思维出发，针对柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾虚型ROU的疗效进行多方面临床观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6-12月于广州市花都区妇幼保健院口腔科和广州医科大学附属口腔医院口腔中医科就诊的胆热脾虚型ROU 患者共86例，按照随机数字表法分为两组，观察组46例，对照组40例。其中观察组男22例，女24例，年龄18 ～65岁，平均（38±6.7）岁，病程0.3 ～10.3年，平均病程2.5年，有家族史者1例；对照组男18例，女22例，年龄18 ～66 岁，平均（36±4.8）岁，病程0.4 ～11.4年，平均病程2.7年，有家族史者1 例；两组间性别、年龄、病程、家族史等资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经由广州市花都区妇幼保健院和广州医科大学附属口腔医院伦理委员会审核并批准，选取的患者均充分遵从自愿、知情原则，并签署知情同意告知书。

1.2 入选标准与排除标准

1.2.1 入选标准 符合西医诊断标准及中医证型诊断标准。西医诊断标准：参考《口腔黏膜病学》［5］中复发性口腔溃疡诊断标准，即病史特点结合临床特征明确诊断。参考《中医病证诊断疗效标准》［6］有关标准制定：主症（1）口腔溃疡多发，且反复发作；（2）伴口干、口苦；（3）伴大便稀溏。次症：（1）伴胃脘痞闷或嘈杂；（2）伴肢倦乏力；（3）伴身热，或伴畏寒肢冷，腹胀、肠鸣；（4）口臭、口粘；（5）牙龈肿痛。舌苔：舌淡红或舌红，苔白或腻。脉象：脉弦或弦滑。证型确定标准：具备主症三项，舌脉基本符合，或具备主症（1）、（3）两项和次症2 项，舌脉基本符合。

1.2.2 排除标准 （1）年龄大于70 岁患者；（2）不符合西医诊断标准者，包括创伤性溃疡、放射性口炎、癌性溃疡及自身免疫相关病变的口腔溃疡等；（3）恶性肿瘤、自身免疫性疾病、甲亢、葡萄糖-6 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、凝血功能障碍、心功能不全、肾功能不全、脑血管疾病、精神病等系统性疾病的患者；（4）两个月内曾使用或正在使用皮质类固醇、免疫调节剂、干扰素，以及两周内曾使用或正在使用抗生素的患者；（5）妊娠期或者哺乳期妇女。

1.2.3 脱落标准 （1）不能配合完成该临床研究的患者；（2）受试者自行退出实验；（3）28 d 疗程结束，溃疡仍未愈合者；（4）出现不良反应、妊娠等情况不适宜进行治疗者；（5）治疗的过程中，出现系统性疾病的症状，疑似系统性疾病需要进一步明确的患者。

1.3 方法 选取符合西医诊断标准及中医证型诊断标准的就诊患者共86 例，按照随机数字表法分为观察组和对照组。观察组46 例，予口服柴胡桂枝干姜汤煎剂（分别由广州市花都区妇幼保健院中药房和广州医科大学附属口腔医院中药房提供；煎药机：湖北永安医疗SC20/3+1、北京东华原JI13-GL）：柴胡24 g、桂枝12 g、干姜9 g、花粉12 g、黄芩9 g、牡蛎15 g（先煎）、炙甘草6 g，1 000 mL 水煎成2 袋，每袋200 mL，装入真空包装中，每天早晚各1 袋于餐后温服。对照组40 例，予康复新液含漱，每次10 mL，每日3 次，联合维生素B2 片口服，每次10 mg，每日3 次。两组疗程均为28 d。

1.4 观察指标 详细记录两组ROU 患者疼痛消失时间、口腔溃疡愈合时间及便溏改善情况。溃疡疼痛分为静息痛和激惹痛，本研究以激惹痛为观察指标，激惹痛消失为阴性病例。本研究入组患者治疗前均存在便溏的临床表现，治疗7 d 后记录两组中大便恢复正常的例数及所在组的比例。28 d 疗程结束后分别记录1、3、6、12 个月两组患者溃疡复发例数。

1.5 疗效评价 治疗7 d 后临床疗效分为痊愈、显效、有效、无效［7］。痊愈：口腔溃疡完全消失，中医证候积分降低95%以上；显效：口腔溃疡疼痛明显减轻且溃疡面积明显缩小，中医证候积分降低70% ～95%；有效：口腔溃疡疼痛明显减轻或溃疡面积明显缩小，中医症候积分降低30% ～69%；无效：口腔溃疡无明显变化，中医症候积分降低30%以下。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.6 统计学方法 病例收集结束，所有资料由专人负责收集，建立数据库并锁定数据后进行数据整理，选择SPSS 13.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，使用t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估 两组患者治疗后疗效比较，治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗7 d 后两组临床疗效数据Tab.1 The datas of clinical effectsafter 7-day treatment 例（%）

2.2 观察指标评估 经治疗，观察组在溃疡疼痛消失时间、溃疡愈合时间与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。观察组在便溏恢复率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 疼痛消失时间与口腔溃疡愈合时间Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

表2 疼痛消失时间与口腔溃疡愈合时间Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数46 40疼痛消失时间3.83±0.23 3.58±0.88 1.857 0.067口腔溃疡愈合时间6.82±0.29 7.13±1.39-1.477 0.143

表3 治疗7 d 后大便性质恢复正常的例数与比例Tab.3 The numbers and the rates of cases whose loose stools normalized after 7-day treatment

2.3 复发率评估 治疗28 d后随访的1、3、6、12个月复发率，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 疗程结束后1年内4 个阶段记录的复发例数及复发率Tab.4 The numbers and the rates of cases that recurred after 4-week treatment period on 4 milestone-based records within 1 year 例（%）

2.4 治疗安全性评估 观察组中有1 例患者在服用中药后出现轻度恶心，嘱餐后服药，症状可缓解。入组患者在治疗前后进行血、尿常规及肝肾功能检查、凝血功能、心电图测定，结果均正常。

3 讨论

ROU 由于病因及病机未能明确，治疗上亦缺乏特效药物，且中西医均未找到有效控制复发的方法［8-9］。西医指南虽然建议以对症抗炎治疗为主［10］，但近期有研究表明口腔内定殖益生菌有利于防治ROU 的复发［11］，这一观点与中医整体治疗平衡机体内环境的观点相契合。

胆热脾虚是中医对“口疮”的重要辩证分型之一。胆热指胆腑或少阳胆经受热邪侵扰或郁而化热，导致胆汁储藏及排泄不利，影响消化系统正常功能，《圆运动的古中学》［12］对少阳经描述：“少阳胆经，居荣卫之内，脏腑之间，此经一病，阴阳不和”。且胆火循经上逆，伤及中气及津液，灼伤口腔黏膜，故现口疮，故常伴有口干咽干。此处脾虚指中焦虚寒，无力运化水谷，津液不能正常输布，同时加重胆热上炎的症状，常在口疮之余伴腹胀、肠鸣及便溏等下消化道症状。

柴胡桂枝干姜汤自古为和解少阳兼温中除寒的名方，方中以柴胡为君，散表攻里，是针对少阳之邪之要药。有近期研究发现［13］柴胡皂苷D 可明显降低结肠炎小鼠模型中多种炎症因子水平，从分子水平证明柴胡有效成分具有抑制消化道黏膜炎症发生发展的功效。黄芩为臣，辅助柴胡清里热，桂枝辛温通阳，转少阳之枢达太阳之气，透热外出，启太阳之气交于太阴，使中土之枢机正常运转［14］；佐以天花粉生津止渴，牡蛎味咸入少阴、启厥阴，引津液上布，干姜及甘草理中驱脾胃之寒。诸药合用，能调节枢机、降上炎相火、温中焦脾土。因此柴胡桂枝干姜汤被广泛应用于消化系统［15］、呼吸系统［16］、神经系统［17］、妇科系统［18］、心血管系统［19］、内分泌系统［20］等有胆热脾虚辩证的疾病中。

本研究结果显示，临床采用柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾虚型ROU 临床总有效率优于对照组。虽然用药7 d 后在改善口腔黏膜局部症状方面，柴胡桂枝干姜汤煎剂与对照组无明显差异，但观察组便溏情况能同时改善，而大便恢复正常，亦表明此方有助于肠道功能恢复正常，发挥短期内调节内环境的作用。完成28 d 疗程后1年内随访期间，统计结果说明观察组复发率低于对照组，其机理如顾植山［21］所言，柴胡桂枝干姜汤能调整少阳气机，通过发挥少阳升发之枢的作用而改善脾肾亏虚的状态，通过调整枢机，从而改善了脾肾的状态。反过来，脾肾功能改善了，也能潜降胆火。《圆运动的古中医学》［22］亦云：“水中有气，则木气上升。木气上升，则疏泻自调”。刘渡舟先生［23-24］认为柴胡桂枝干姜汤证的病机关键为胆热脾寒，在临床应用柴胡桂枝干姜汤时亦口苦、便溏为主症，抓住了病机和主症，便可运用。综上所述，说明此方能通过促进机体阴阳平衡达到长期的临床效应。

本研究的局限与不足：（1）本课题的选取入组标准以中医证型为主要依据，因此样本中存在少量重型ROU 病例，是否影响对照组的总有效率，拟在今后实验设计中对样本进一步细分；（2）复发率的观察周期长，可能有干扰因素，影响研究结果。

本临床研究表明柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾寒型ROV，不仅能安全有效改善黏膜局部症状方面，并且能经过辩证论治调节整体以治疗合并症及减少复发率，值得在临床循证推广，为ROU 这种常见且复发率高的口腔黏膜疾病提供一项中医治疗的临床应用依据。