原发颅内软骨肉瘤4例临床病理特征

江晓珍，花美玲，涂露霞，邓 葵

软骨肉瘤常发生于长骨和骨盆，其在颅内的发生率低于10%[1]，约占颅内肿瘤的0.15%。颅内软骨肉瘤属罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，多位于颅底[2-3]，好发年龄30～50岁，无明显性别差异。其病因尚未完全明确，多来源于胚胎时期，主要包括软骨样前体细胞异位和间充质细胞异常分化两种学说。临床主要表现为头晕和复视，虽然颅内软骨肉瘤生长缓慢，但有局部侵袭性，若压迫或侵及脑干等，可引起严重后果。虽然该病与脊索瘤预后截然不同，但两者发生部位、影像学表现及病理学形态相似，诊断需借助免疫表型[4]。本文现报道南昌大学第一附属医院2015年1月～2019年12月诊治的4例颅内软骨肉瘤，探讨其临床特点、影像学表现、组织学形态、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，旨在提高大家的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料例1男性，48岁。因咽部不适2周，CT示前颅窝占位入院。查体未见明显异常。颅脑MRI示前颅窝中线见不规则团块状混杂信号影，大小7.2 cm×5.0 cm，呈T1等信号，T2高信号影，临近脑实质及侧脑室前角受压移位改变。例2男性，19岁。因视物模糊，双颞叶偏盲2个月余入院。主要体征：双侧视力下降，视野颞部缺损。颅脑MRI示鞍内及鞍上见不规则占位性病变，大小3.1 cm×2.8 cm(图1A)，呈T1低信号，T2明显高信号(图1B)，肿块边界清，双侧海绵窦受压。例3男性，45岁。因右侧眼睑下垂1个月，伴视物模糊、复视入院。主要体征：右眼睑下垂，眼裂变小，视物模糊、复视。颅脑MRI示右侧鞍旁见不规则囊性占位性病变，大小3.4 cm×2.9 cm，呈T1、T2低信号影，边界较清，局部斜坡骨质吸收。图4女性，50岁，因突发右侧肢体活动障碍，言语含糊，行走不稳6 h入院。主要体征：左侧眼睑下垂，左眼活动障碍，右侧鼻唇沟变浅，伸舌偏右。颅脑MRI示胼胝体见不规则异常信号影，大小6.2 cm×2.0 cm，呈T1低信号，T2高信号影。

图1 A.例2鞍内及鞍上见不规则病变，大小3.1 cm×2.8 cm，边界清楚；B.例2 T1增强呈网格状强化

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，分别行HE及免疫组化染色，免疫组化染色采用EnVision两步法，操作步骤严格按试剂盒说明书进行，所用一抗包括CK、EMA、vimentin、S-100、D2-40、CD56、IDH1、SOX10、Ki-67，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 眼观例1，灰红、灰黄色碎组织，大小10 cm×9 cm×3 cm，切面灰白色，质韧，有砂砾感。例2，灰白色碎组织，大小2.5 cm×2.0 cm×0.5 cm，切面灰白色。例3，灰白色碎组织，大小2.0 cm×1.0 cm×0.5 cm，触之质韧。例4，灰白、灰色、褐色碎组织，大小4.0 cm×2.5 cm×0.8 cm，部分区质硬。

2.2 镜检4例肿瘤均可见软骨组织增生，形成结节状或分叶状结构，软骨细胞胞质丰富、红染，细胞核具不同程度不典型性，可见双核(图2A)。其中3例为黏液样背景(图2B)。例1部分区域伴钙化、骨化；例2肿瘤细胞排列稀疏，呈星芒状，局部区域可见软骨陷窝；例3部分区域肿瘤细胞小，排列密集，可见软骨化骨；例4肿瘤细胞分化程度不一，且于骨小梁间浸润性生长(图2C)。

图2 A.分化成熟的软骨区域，并见双核细胞；B.黏液样背景；C.肿瘤细胞侵入骨组织 图3 A.肿瘤细胞S-100(+)，EnVision法；B.肿瘤细胞D2-40(+)，EnVision法；C.肿瘤细胞IDH1(+)，EnVision法

2.3 免疫表型肿瘤细胞vimentin、S-100(图3A)、D2-40(图3B)和IDH1(图3C)均(+)，1例CD56灶状(+)，CK、EMA、CD56和SOX10均(-)，Ki-67增殖指数为1%～5%。

2.4 治疗及预后4例患者均行手术完整切除术。术后均未行放、化疗，随访26～54个月，患者均未复发，存活至今。

3 讨论

3.1 临床特征软骨肉瘤是起源于软骨细胞的恶性肿瘤，原发于颅内的软骨肉瘤罕见，发病高峰30～50岁，无性别差异[5]。Korten等[6]报道颅内各部位肿瘤的发生率：岩骨(37%)，枕骨和斜坡(23%)，蝶骨(20%)，额骨、筛骨和顶骨(14%)，硬膜组织(6%)。由于该病发病率低，临床病例数较少，易误诊为其它常见颅内肿瘤，如脊索瘤、颅咽管瘤等。本组4例患者被临床误诊为脑膜瘤、颅咽管瘤及脊索瘤。肿瘤生长缓慢，早期可无明显临床症状，当肿瘤体积增大，压迫或侵犯周围临近脑组织时，可引起头痛、头晕及视野缺损，这也是颅内软骨肉瘤的常见症状[2,7]。本组4例患者分别以肢体活动障碍、视物模糊及眼睑下垂入院。

3.2 影像学特征MRI及CT是诊断该病的重要影像学依据。CT检查在明确肿瘤与颅骨的关系以及钙化方面有一定的优势。MRI在显示肿瘤与周围神经、血管等软组织的关系效果优于CT。本组4例肿瘤均显示T1低信号，3例T2均为高信号，1例T2为低信号。肿块边界较为清晰，骨质破坏不明显。

3.3 病理特征及免疫表型软骨肉瘤分为4种组织学亚型：即经典型、间叶型、透明细胞型和去分化型。其中经典型软骨肉瘤是临床最常见的类型。同时，依据肿瘤细胞核的大小、核分裂象以及细胞核间隙等，将经典型软骨肉瘤进一步分为Ⅰ级：肿瘤细胞的比例较软骨瘤更高、细胞更具异型性，有时难以区分低级别的软骨肉瘤与软骨瘤；Ⅱ级：肿瘤细胞的比例高于Ⅰ级，组织呈分叶状生长，细胞核大、不规则且着色较深；Ⅲ级：肿瘤细胞的比例更高，除伴有增大、深染的细胞核外，可见核分裂象及坏死征象[8]。本组4例均为经典型，镜下肿瘤组织呈分叶状结构，可见透明软骨及黏液样软骨基质，部分细胞胞质丰富、红染，可见双核细胞。其中1例可见灶状坏死。本组4例肿瘤细胞S-100均阳性，提示为软骨来源，同时IDH1、D2-40亦呈阳性。

3.4 鉴别诊断颅内软骨肉瘤需与脊索瘤、脑膜瘤、软骨瘤及软骨黏液样纤维瘤等相鉴别，鉴别方法依赖病理检查。(1)脊索瘤：两者在发病部位、影像学表现及病理学形态上有相似之处，临床诊断困难[9]，明确诊断依赖肿瘤分子标记。脊索瘤起源于外胚层，常表达CK、EMA、CK8/18，软骨肉瘤起源于中胚层，不表达CK、EMA。其中角蛋白CK是最佳的分子标记，灵敏度达94%，brachyury蛋白次之，约91%，两者特异度均为100%[10-11]；软骨肉瘤中D2-40的阳性率高，在脊索瘤中几乎不表达，因此可作为鉴别指标[12]，与本组结果相似，IDH1在脊索瘤中无突变[13]。因此，联合使用CK、brachyury、IDH1和D2-40可对两种肿瘤进行鉴别诊断。(2)脑膜瘤：伴有软骨及骨化生的脑膜瘤在影像学上不易与软骨肉瘤区分，鉴别诊断同样依赖肿瘤分子标记，脑膜瘤组织中EMA、SSTR2和PR均阳性，S-100阴性。(3)软骨瘤：鉴别诊断依赖于组织形态学，软骨瘤为分化成熟的软骨组织，边界清，软骨陷窝明显，双核细胞不易见，可亦鉴别。(4)软骨黏液样纤维瘤：该肿瘤主要发生于长骨，发生于颅内者罕见[14]。镜下肿瘤组织亦呈分叶状结构，小叶周边肿瘤细胞排列较密集，散在多核巨细胞，成片的软骨组织少见。肿瘤分子标记S-100虽阳性，但desmin及CD34不同程度阳性，且无IDH1突变。

3.5 治疗及预后中枢神经系统分化的软骨肉瘤临床较罕见，多起源于颅底，生长缓慢但有侵袭性。患者早期可无明显临床表现，临床治疗首选手术切除，对于不能完全切除的病例，术后需辅以放、化疗[15]。其中组织学分级是软骨肉瘤局部复发和转移的独立危险因素[16]。患者整体预后良好，其中低级别骨肉瘤、低级别软骨肉瘤仅具有局部侵袭性，极少转移，患者5年生存率约83%，Ⅱ级和Ⅲ级的患者仅53%。