脂肪瘤性脑膜瘤相关研究进展

蒋谷峰 周 杰

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730030；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院神经外科，甘肃兰州 730050

脑膜瘤是常见的颅内良性肿瘤，占所有中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤的36%，且发病率随着年龄的增长而增加，在65 岁以后显著上升。脑膜瘤在女性中的发生率大约是男性的两倍，在35～54 岁年龄段的女性中，脑膜瘤的发生率大概是男性的三倍。此外，脑膜瘤是中胚层起源的肿瘤，被广泛认为来源于蛛网膜绒毛和颗粒状蛛网膜帽细胞。根据2016年世界卫生组织分类方案，将其分为三类：Ⅰ级（良性），Ⅱ级（非典型）和Ⅲ级（间变性），约80%的脑膜瘤为Ⅰ级；为预测其预后及恶性程度又将Ⅰ级脑膜瘤再分为脑膜皮瘤型、纤维型、过渡型、砂样瘤形、血管瘤型、血管母细胞型、血管外皮细胞型、乳头状、间变性（恶性）等，而脂肪瘤性化生是一种罕见的组织变化。有国外学者在1931年首次作出描述，此后文献陆续报道了64 例病例，本研究对这些罕见病例进行综述，旨在对这一疾病的临床、病理病生表现及影像学特征上有更进一步认识。

1 病理生理学

根据世界卫生组织2016年对脑膜瘤的分类，脂肪瘤性脑膜瘤为良性病变，分级为Grade 1 级，被认为是化生性脑膜瘤的亚型，并且包括能够分化为不同亚型的含不同间充质细胞的肿瘤。常见的脂肪瘤性脑膜瘤化生分化由脑膜上皮、移行性和纤维性，这些类型的脑膜瘤含有类似于脂肪细胞或成脂细胞的脑膜上皮细胞。2003年，Bolat 等创造了“脂化”一词，以表示所有具有典型脂肪瘤性脑膜瘤特征的脑膜瘤。

通过对文献的分析，笔者发现脂肪堆积主要发生在脑膜上皮型、过渡型的脑膜瘤中，这些肿瘤包含脑膜上皮型细胞和具有主要脂肪细胞组织类型的细胞的混合物。而分泌型脑膜瘤是脑膜上皮细胞向分泌型转化的结果；潜在的机制涉及肿瘤细胞糖基化改变。过去认为脑膜瘤中的脂肪积聚是由于脑膜上皮细胞的化生改变所致。然而，最近的研究表明，脂质的积累是由于肿瘤细胞的代谢异常，而不是真正的化生。脂肪细胞成分的比例为10%～90%，脂肪瘤型脑膜瘤肿瘤细胞的细胞质含有大的脂肪滴，主要由甘油三酯组成，其细胞核移向外围，这些特征能将脂肪瘤性脑膜瘤与黄瘤性脑膜瘤区分开来，黄瘤性脑膜瘤的中心主要由胆固醇组成，而脂质细胞含有共同的细胞质成分、细胞突起和桥粒，其他鉴别诊断还包括脂肪肉瘤、软骨瘤、转移性粘液癌、巨细胞胶质母细胞瘤和表皮样囊肿等。

2 临床表现及相关假说

与大多数脑膜瘤亚型一样，脂肪瘤性脑膜瘤最常发生在女性身上，其症状与脑膜瘤的大小和位置有关，几乎所有脂肪瘤性脑膜瘤都发生在幕上部位，额叶和顶叶是最常见的部位。Okamoto 等的病例中，病变位于小脑幕上；而Roncaroli 等报告了3 例脊柱部位的病例。与其他脑膜瘤亚型相似，癫痫和头痛是主要的发病症状；癫痫发作可能与位于额叶和颞叶的肿瘤有关，而头痛则与顶叶肿瘤有关。此外，笔者总结发现，34%的病例症状主要是头痛，36%为癫痫发作，其次是视觉障碍占11%，偏瘫占9%，步态不稳占6%，不太常见的症状如提示额叶病变的行为障碍、记忆力减退和意识模糊，各占5%，其他轻微症状包括肌肉无力、脊髓压迫、注意力缺陷和语言障碍，各占3%，其余6%的病例是在影像学检查中意外发现的。

Kasantikul 等报告了1 例脂肪瘤性脑膜瘤与动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM）相关的病例，且提出AVM 和脑膜瘤共存的原因是蛛网膜细胞受到慢性刺激，从而刺激脑膜病变的生长，该学者同时在对其采用保守治疗的方法，治疗过程中出现硬膜下血肿，并在脑膜瘤周围组织中发现红细胞和含铁血黄素，提出头痛和癫痫等症状的出现可能与血管瘤破裂有关，并指出不同厚度的毛细血管和小静脉组成了脂肪瘤性脑膜瘤的血管网络。

3 辅助诊断

3.1 影像学诊断

在平扫CT 上，典型的脑膜瘤表现为附着在硬脑膜的轴外实性病变，其密度与脑实质相似，增强均匀，由于脂肪组织成分的衰减值介于-50 和-100 之间，在CT 平扫中脂肪瘤性脑膜瘤显示为低密度； 而在MRI成像中，当脂肪成分丰富时，病变在T1 加权图像和T2加权图像中呈现高信号，在脂肪抑制序列中信号丢失； 当脂肪成分较少时，T1 和T2 中的信号则是等强度的，而对比度增强是均匀的。此外，脂肪瘤性脑膜瘤引起的水肿常常不存在，若出现水肿则可能提示肿瘤已浸润，在没有肿瘤侵袭的特定脑膜瘤亚型（如分泌型）的情况下，水肿可能与脑膜细胞产生的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相关。1 例脂肪瘤性脑膜瘤进行的灌注加权磁共振成像（perfusion weighted imaging-magnetic resonance，PWI-MR）显示，病变的异常血供不足，常表现为相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）水平极低，因此精确评估脂肪瘤性脑膜瘤的放射学特征对于表征这种肿瘤的良性性质具有重要意义，CT 图像显示的低密度常与囊性变性、肿瘤坏死或既往出血相关，而T1 加权MRI 显示的高强度常与脂肪瘤、畸胎瘤或偶发出血相关。

3.2 病理学及免疫组化

Colnat-Coulbois 等报道了1 例颞叶脂肪瘤性脑膜瘤伴有大蝶骨翼肥厚，与此相反，有研究者发现相关病例出现顶叶脂肪瘤性脑膜瘤并伴有骨内壁侵蚀，这提示该肿瘤对骨质既有刺激成骨作用也有破骨效果。在大多数病例的术中，肉眼可见该肿瘤边缘清晰，病变呈淡黄色、柔软，难以与脂肪组织区分，不同组织学表现为脂肪瘤成分38%，过渡脑膜瘤12%，分泌性脑膜瘤8%，微囊性脑膜瘤脂肪瘤成分3%，在组织学上，由常规类型脑膜瘤内的脂肪细胞样细胞组成，这些细胞末端呈锥形，细胞核呈圆形，细胞质为嗜酸性，有丝分裂指数非常低，增殖率Ki67 标记显示值＜1%。此外，免疫组化结果显示，脂肪瘤性上皮化生脑膜细胞对上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）具有免疫反应性，10 例脑膜瘤表现为孕酮受体，9 例脑膜瘤显示S-100 蛋白阳性，3 例脑膜瘤显示CD-99 阳性，3 例脑膜瘤显示细胞角蛋白阳性，2 例CEA 阳性，脂化脑膜瘤细胞对EMA、孕酮受体呈阳性（与更严重预后和复发相关），而对神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、雌激素则为阴性；此外，脂化脑膜瘤细胞的钙黄素也为阴性，已被证实为高度敏感但非特异性标记物。综上，这些组织病理学特征是区分该肿瘤典型的脂肪瘤病过程与其他诊断的必要诊断要素，在肿瘤脂化的情况下，脂肪瘤性脑膜瘤和脂肪瘤的鉴别诊断依赖于免疫组化分析，EMA 和波形蛋白（vimentin，VMT）是脑膜瘤的独特标记物，反映了上皮细胞和间充质细胞，而S-100 和孕酮受体则可证实细胞是否为脑膜上皮细胞分化。此外，在同时存在分泌细胞和脂肪细胞存在的情况下，分泌型脑膜瘤的透明包涵体还会显示周期性酸性席夫（periodic acid schiff，PAS）染色和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）阳性。

4 鉴别诊断

4.1 黄色瘤型脑膜瘤

黄色瘤型脑膜瘤肉眼呈扁圆形，包膜完整，切面灰白淡黄色，实性。镜下可见散在大片泡沫细胞，泡沫细胞与脂肪瘤性脑膜瘤中的脂肪细胞之不同。泡沫细胞体积较大，胞浆内充满细小空泡，胞核位于中央其所含脂滴为胆固醇酯。该泡沫细胞形成有两种可能：①由脑膜皮细胞向中胚层分化，进而形成泡沫细胞；②有局部组织出血坏死，胆固醇沉积等继发巨噬细胞吞噬而形成肉芽肿性改变，其确切机制有待进一步研究。

4.2 微囊性脑膜瘤

微囊性脑膜瘤肉眼呈暗红色，包膜完整，质软，半透明状富含水分，切片见多发性小囊如海绵状；镜下见瘤组织内有大小不等的囊腔，腔内见粉染的浆液，内表面未见细胞被复。囊壁由瘤细胞构成，细胞核圆形，胞浆淡粉色，部分瘤细胞有胞浆突起，部分呈涡旋状排列。

5 治疗

5.1 手术治疗

与其他非典型脑膜瘤一样，目前对于脂肪瘤性脑膜瘤或肿瘤再复发的患者，手术治疗仍是首选并行之有效的治疗方法。手术治疗不仅能快速缓解脂肪瘤性脑膜瘤患者因颅内肿瘤占位效应引起的压迫症状，而且便于医师于术中直观地了解肿瘤血供、坏死钙化等情况，脂肪瘤性脑膜瘤切除程度主要受限于肿瘤位置、 大小及与周围正常脑组织和神经的空间结构关系。颅底、海绵窦区、侵袭窦内的脂肪瘤性脑膜瘤常较难实现手术全切。颅底脑膜瘤手术难度大，较其他位置更难实现肿瘤的全切除。Matsuyama 等估计脂肪瘤性脑膜瘤的复发率约为17%，这些复发与未完全切除的病例有关。脂肪瘤性脑膜瘤虽被归类为世界卫生组织I 级肿瘤，但Aage 等描述的一例脂肪瘤性脑膜瘤，其细胞增生、小细胞改变和鞘状结构提示为世界卫生组织Ⅱ级肿瘤的非典型脑膜瘤。同时Sadiya 等描述的复发性脑膜瘤的病例表现为非典型增生（有丝分裂>4/10 hpf）、 脂肪瘤型脑膜瘤和局灶性乳头状的特征。因此，正确识别这些与肿瘤侵袭性和较高复发率相关的特征至关重要。

5.2 辅助性放射治疗

放射治疗是脂肪瘤性脑膜瘤手术治疗后的常见辅助治疗方式，但无论是传统的放射治疗还是立体定位放射治疗的诊疗方案及具体疗效，均存在一些争议。有学者分析了一组1993—2013年间接受术后伽马刀治疗的包括脂肪瘤性脑膜瘤的非典型和间变性脑膜瘤患者，这组患者中位肿瘤体积和边缘剂量分别为11.7 ml（范围2～53 ml）和13.1 Gy（范围12.0～16.5 Gy），结果显示，世界卫生组织Ⅱ级脑膜瘤患者3a 和5a 总生存率分别为97.1%和88.3%，作者推荐使用更高的边缘剂量（>13 Gy）来实现更好的脂肪瘤性脑膜瘤局部控制。

5.3 药物治疗

目前暂无针对脂肪瘤性脑膜瘤的药物治疗，但鉴于脂肪瘤性脑膜瘤属于非典型脑膜瘤的一种，适用于非典型脑膜瘤的相关药物或许能作为以后治疗方向的参考，如舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制类药物，可通过抑制VEGF 受体和血小板衍生生长因子受体的途径达到治疗肿瘤的作用；吉非替尼作为一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂同样被应用于脑膜瘤治疗中；羟基脲可透过血脑屏障，也是首个用于治疗难治性脑膜瘤的药物，已被证实体外可以通过引起细胞凋亡抑制脑膜瘤细胞生长，其在复发性脑膜瘤治疗中的作用已被广泛探讨。

6 结语

通过回顾文献，本研究展示了有助于正确识别这种罕见类型脑膜瘤的典型特征。脂肪瘤性脑膜瘤在症状出现时的主要临床特征是癫痫发作，随后伴有头痛和偏头痛，伴有或不伴有视觉先兆。脂肪瘤性脑膜瘤的影像学揭示了有助于正确分类和区分脂肪瘤型脑膜瘤和不同来源的病变的特征，这些病变在MRI 序列上表现出相似的密度或强度，但具有恶性行为。鉴于特异性组织学和免疫组织学检查结果与放射学特征存在一定联系，所以运用组织学、免疫组织学表现与影像学表现相结合能更早地识别区分脂肪瘤性脑膜瘤，主要需要与黄色瘤型脑膜瘤和微囊型脑膜瘤相鉴别，对于脂肪瘤性脑膜瘤，尽可能手术切除仍是最根本的治疗方法，部分或不完全切除并伴有残余肿瘤将可能导致高复发率，全部切除为治疗该罕见疾病的根治方法，有更好的预后并能降低复发率，此外，针对脂肪瘤性脑膜瘤的辅助性放射治疗和药物治疗虽然不多，但已有研究表明其对大部分非典型脑膜瘤具有重要意义，对以后脂肪瘤性脑膜瘤的治疗起到一定指导作用。