DEB-TACE联合索拉非尼对肝细胞癌的临床疗效

刘 心 汪五全 温玉蓉

兰州大学第二医院介入放射科，甘肃 兰州 730030

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的恶性肿瘤，在中国，其发病率居第4位，肿瘤致死病因居第3位[1-2]，起病隐匿，早期多无明显症状，临床确诊患者大多已进展至中晚期，失去了手术治疗的最佳机会，再加之中国HCC患者多伴有慢性乙型肝炎和肝硬化的背景，预后极差[3]。目前，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗是不可行手术切除术的肝癌患者的常用治疗方法[4]。研究表明，近年来，相对于传统的TACE（conventional TACE，C-TACE），载药微球经动脉化疗栓塞（drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE）具有更高的安全性、接受度和效价比[5]。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[6]阐述了索拉非尼用于Child-Pugh分级为A级及能够耐受索拉非尼不良反应的Child-Pugh分级为B级的晚期肝癌的治疗可使患者明显获益。本研究探讨了DEB-TACE联合索拉非尼对患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年10月于兰州大学第二医院收治的HCC患者的临床资料。纳入标准：（1）经临床或病理学检查确诊为HCC；（2）所有患者均接受了国产DEB-TACE至少1次；（3）临床及随访资料完整。排除标准：（1）经临床或病理学检查确诊为胆管细胞型肝癌；（2）肝功能Child-Pugh分级为C级以上；（3）DEB-TACE过程中栓塞不完全（肿瘤血管弥漫或血管过于迂曲而无法超选择性栓塞等）；（4）索拉非尼治疗期间因不良反应停药超过4周以上，或停药后未再继续治疗；（5）随访时间少于12月或随访间断导致资料不完整。根据纳入、排除标准，最终共纳入47例HCC患者，其中，男性34例，女性13例；年龄34~72岁，中位年龄54岁；有乙型肝炎病史39例；肝硬化34例；肿瘤数量为单个41例，2~3个4例，3个以上或弥漫型2例；肿瘤最大直径：≤5 cm 27例，＞5 cm 20例；Child-Pugh分级：A级26例，B级21例；巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）分期为A期15例，B期29例，C期3例；术前AFP异常40例；DEB-TACE治疗次数为1次38例，2次9例。根据治疗方法的不同将患者分为观察组（行DEB-TACE联合索拉非尼治疗，n＝26）和对照组（行单纯DEB-TACE治疗，n＝21）。

1.2 治疗方法

收集全部患者术前的影像学资料，尤其是增强计算机断层扫描（computer tomography，CT）资料，评估患者肿瘤的大致血供情况及有无其他侧支血管供血。向患者告知手术全过程，告知患者练习屏气，配合术中数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。

对照组患者行单纯DEB-TACE治疗，具体方法：术中载药微球栓塞：（1）行血管DSA。常规消毒铺巾后，选择右侧股动脉或左侧股动脉进行Seldinger穿刺，通过血管鞘进行全身肝素化治疗后，结合术前CT检查对目标血管进行DSA，分别对腹腔干动脉、肠系膜上动脉及双侧膈动脉进行选择性插管造影，明确参与肿瘤供血的分支血管。（2）载药微球的加载。常规使用国产的Calli Spheres载药微球10 ml去除上清液后加载60 mg盐酸表柔比星，反复振荡后静置，待90%以上的药物加载后，静置5 min，去除上清液，将已经加载好的载药微球与对比剂以1∶1的比例混合均匀后备用。（3）超选择性栓塞。根据目标血管的迂曲程度分别选择SP微导管、ASAHI微导管或天鹅颈微导管完成目标血管的超选择。超选择至目标血管时，尽可能深入血管远端，防止损伤邻近的正常肝组织。同时，避免微导管嵌顿于血管远端，影响载药微球进入肿瘤血管床。微导管到位后，缓慢注入备好的载药微球对比剂混合液，1 ml/min，直至肿瘤供血血管达到栓塞终点（连续5个心动周期后造影剂被廓清时仍未见残留）。遂换下一支供血血管进行栓塞，直至所有肿瘤血管全部栓塞。

术后，患者绝对卧床，术侧下肢制动8 h，观察栓塞相关并发症发生情况。常规给予还原型谷胱甘肽，1 g，静脉滴注，每天1次，连用3 d。若患者轻度发热，给予物理降温。若患者胃肠道反应明显，给予昂丹司琼对症处理。

观察组患者行DEB-TACE联合索拉非尼治疗。观察组患者行DEB-TACE的方法与对照组患者完全相同。药物治疗方法：26例接受DEB-TACE加索拉非尼治疗的患者，其中有18例患者于DEB-TACE治疗前已经在规律服用索拉非尼，口服，400 mg，2次/天；从DEB-TACE当天开始，所有患者均改成400 mg，口服，1次/天。7 d后，恢复为2次/天；另外8例患者均在DEB-TACE手术7 d后，加用索拉非尼治疗，400 mg，口服，2次/天。所有患者均耐受了不良反应，并规律服用索拉非尼治疗。

1.3 观察指标及评价标准

（1）根据改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[6]评价并比较两组患者术后3、12个月的临床疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response， PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）＝（CR＋PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CP＋PR＋SD）例数/ 总例数×100%。（2）比较两组患者术前和术后1月的血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和肝功能。肝功能指标包括总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，Alb）、谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）。（3）比较两组患者索拉非尼相关不良反应的发生情况，包括手足综合征、腹泻、高血压和皮疹。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

术后3个月，观察组患者的ORR、DCR分别为57.7%（15/26）和88.5%（23/26），对照组患者的ORR和DCR分别为57.1%（12/21）和90.5%（19/21）。术后3个月，两组患者的ORR、DCR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后12个月，观察组患者的ORR和DCR分别为53.8%（14/26）和80.8%（21/26），对照组患者的ORR和DCR分别为42.9%（9/21）和61.9%（13/21）。术后12个月，两组患者的DCR比较，差异有统计学意义（χ2＝3.861，P＜0.05）；两组患者的ORR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 术后3、12个月两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清AFP和肝功能的比较

两组患者术前与术后1个月的各肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后1个月，观察组和对照组患者的血清AFP水平均低于本组术前，差异均有统计学意义（t＝3.422、2.726，P＜0.05）。术后1个月，观察组患者的血清AFP水平低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 术前与术后1个月两组患者血清AFP和肝功能指标的比较（±s）

表2 术前与术后1个月两组患者血清AFP和肝功能指标的比较（±s）

注：与本组术前比较，aP＜0.05；与观察组术后1个月比较，bP＜0.05

组别 时间 AFP（µg/L） TBIL（µmol/L） Alb（g/L） AST（U/L） ALT（U/L）观察组（n＝26） 术前 772.4±24.3 14.6±2.4 33.3±2.8 49.8+5.5 32.1±4.2术后1个月104.7±8.5a 16.0±3.5 31.5±2.9 47.6±6.2 37.4±6.0对照组（n＝21） 术前 765.8±25.1 15.4±2.9 33.1±3.2 47.3±5.9 32.6±5.1术后1个月 245.6±17.6a b 14.5±1.7 33.5±3.5 49.3±5.3 41.7±6.5

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应发生率明显高于对照组，其中，7例手足综合征，7例腹泻，4例高血压，3例皮疹。不良反应均较轻，经对症处理后逐渐缓解。观察组患者未发生严重的3、4级不良反应。对照组中，仅有3例患者腹泻，1例患者高血压。观察组患者手足综合征的发生率高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.4 典型病例

患者男性，49岁，原发性肝癌。术前CT检查结果显示肝右叶巨大占位，血供丰富，可见病灶中心少量液化（图1A~B）。行肝动脉DSA检查，动脉期可见肝动脉起源于腹腔干，该病灶主要由肝动脉右支供血，实质期见部分增粗的引流静脉显影，无明确肝动脉-门静脉瘘（图1C~D）。使用Asahi微导管分别超选择至两个主要的供血动脉分支后进行载药微球栓塞（图1E~F）。栓塞后行造影复查，瘤区血供完全中断，确认达到栓塞终点（图1G）。术后62 d复查：肝右叶明显缩小，肝左叶代偿性增大，平扫可见原病灶消失，代之以球形低密度灶，边界清晰，动脉期未见明确强化，根据mRECIST认定为CR（图1H~I）。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

图1 49岁男性原发性肝癌患者典型影像图

3 讨论

3.1 HCC介入治疗情况

原发性肝癌的发病率高，病情进展迅速，预后差。HCC是原发性肝癌的常见病理类型，起病隐匿，早期多无明显的临床症状，大部分确诊的患者已发展至中晚期，失去了手术机会[1-2,7]。目前，TACE治疗被公认为肝癌非手术治疗的常用方法之一，主要适用于Ⅱb期、Ⅲa期和部分Ⅲb期肝癌[6]。C-TACE是在碘化油栓塞的基础上局部灌注化疗药物，常用的化疗药物包括铂类、多柔比星等，或将化疗药物与碘化油混合形成乳化剂再栓塞[8]。随着新材料的兴起，可载药微球作为新兴的栓塞材料被引入了TACE手术，DEB-TACE引起关注[8-9]。近年来，研究证明，与C-TACE相比，DEB-TACE具有更好的客观缓解率和总有效率，且安全性更高，再加之不受碘化油的影响，对肿瘤治疗效果的影像学评价更准确[10-11]。但是，C-TACE和DEB-TACE均无法解决术后血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平升高的问题。有研究表明，TACE术后VEGF水平的升高是原发性肝癌患者预后差及易复发的预判指标之一[12]。因此，对于HCC患者，可以考虑DEB-TACE联合分子靶向药物进行治疗。索拉非尼是治疗中晚期肝癌的一线药物，目前，已有Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实了索拉非尼联合DEB-TACE治疗的安全性和可行性[5,7]。

3.2 DEB-TACE联合索拉非尼的临床疗效

DEB-TACE是C-TACE的改进，是使用不同直径的栓塞微球负载化疗药物替代碘油混合化疗药物进行栓塞的治疗模式。目前，HepaSphere和DCB是国内较常用的载药微球[9,13]。本研究采用的是国产的Calli Spheres载药微球，其作为一种新型的栓塞材料，具有独特的优势，是经化学合成的聚乙烯醇微球，具有较好的生物相容性，大小可控，具有非常好的血管顺应性，且不可降解，可配合微导管超选择至靶血管，实现对靶血管的精准栓塞；但是，DEB-TACE术后，由于栓塞更致密，缺氧更严重，必然会导致多种诱导血管生成的因子产生[4-5]。索拉非尼具有抗血管生成和抗增殖活性的多激酶抑制剂，可以通过抑制血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）等多种受体抑制肝癌细胞的增殖及肝癌细胞血管形成[14]。

本研究结果显示，术后12个月，两组患者的DCR比较，差异有统计学意义。术后12个月，观察组患者的ORR和DCR均较高，这主要与索拉非尼的使用有关，亦说明索拉非尼的起效较慢，长期服用的效果更显著。研究发现，亚洲患者的生存情况明显优于非亚洲患者，主要原因是亚洲患者服用索拉非尼的中位时长为30周，而非亚洲患者服用索拉非尼的中位时长为17周[7]，与本研究结果相符，提示TACE术后持续服用索拉非尼的时长与疗效呈正比。

3.3 DEB-TACE联合索拉非尼治疗对肝功能和AFP的影响

大量研究证明，DEB-TACE术后第3~7天是肝功能异常的关键时期，常规给予门冬氨酸鸟氨酸对症治疗可改善肝功能[7,9-10,13]。然而，肝功能恢复正常的具体时间备受关注，尤其是DEB-TACE术后1个月的时候，肝功能的恢复情况会直接影响下一步治疗方案的选择。因此，本研究比较了两组患者术前和术后1个月的肝功能指标，结果显示，术后1个月，两组患者的肝功能指标均已恢复至术前水平。AFP不仅是HCC临床诊断的重要指标，还可以用于预测HCC患者的预后。研究发现，将TACE术后患者的血清AFP水平下降＞50%定义为AFP应答，AFP应答组患者的OS明显长于AFP未应答组患者，完全缓解率明显高于AFP未应答组患者[15]。有研究根据中晚期HCC患者的AFP水平将患者分为不同的亚组，低AFP水平患者口服索拉非尼后的中位肿瘤进展时间长于高AFP水平的患者[3]。本研究中，两组患者的AFP水平均下降超过50%，均为AFP应答；但观察组患者的AFP水平下降幅度更大，提示DEB-TACE联合索拉非尼对降低AFP水平的效果肯定。

3.4 索拉非尼相关不良反应

索拉非尼治疗HCC的疗效较好，但也会引起一系列的不良反应[7,10]。研究证明，索拉非尼引起的常见不良反应包括手足综合征、腹泻、高血压、皮疹、口腔黏膜炎和骨髓移植等[7,10,15]。本研究中，观察组中，手足综合征患者7例，腹泻患者7例，高血压患者4例和皮疹患者3例。两组患者手足综合征的发生率比较，差异有统计学意义。所有不良反应均为1级和2级，且经对症处理后逐渐缓解，未出现服药中断或减量的情况。因此，DEB-TACE联合索拉非尼治疗HCC是安全的。

综上所述，与单纯DEB-TACE相比，DEB-TACE联合索拉非尼治疗HCC的临床疗效更好，能够有效降低AFP水平，且不良反应可控、可治，总体安全性较高。