单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值与冠心病血瘀证相关性研究

彭菊琴 任钧国 张艺楠 李春岩

摘要 目的：探讨单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）与冠心病血瘀证的相关性。方法：选取2018年1月至2018年7月中日友好医院收治的冠心病患者180例作为研究对象，根据冠心病血瘀证积分分为血瘀证组（n=118）和非血瘀证组（n=62），选取同期非冠心病非血瘀证患者55例作为对照组，比较3组MHR的差异。采用Logistic回归分析MHR与冠心病血瘀证的关系;通过绘制受试者工作特征曲线（ROC），评估MHR诊断冠心病血瘀证的能力。结果：血瘀证组MHR水平高于非血瘀证组和对照组（P<0.01），非血瘀证组和对照组之间MHR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析表明，MHR是冠心病血瘀证的独立危险因素（HR：0.903，95%CI为0.826～0.988，P=0.026）。ROC分析表明，MHR诊断冠心病血瘀证的最佳截止值为14.15，敏感度为83.9%，特异度为68.6%[曲线下面积（AUC）0.609，95%CI为0.521～0.696，P=0.017]。结论：MHR是冠心病血瘀证的独立危险因素，提示脂质驱动的炎症反应可能是冠心病血瘀证形成病理机制之一。

关键词 冠心病;血瘀证;单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值;炎症;脂质代谢紊乱;理化指标;诊断;相关性

Abstract Objective：To analyze the relationship between monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio（MHR）with blood-stasis syndrome（BSS）in coronary heart disease（CHD）.Methods：A total of 180 CHD inpatients admitted to China-Japan Friendship Hospital from January 2018 to July 2018 were selected as the research objects and were divided into a BSS group（118 cases）and a non-BSS group（62 cases）according to the score of BSS in CHD.A total of 55 participants with non-CHD and non-BSS were recruited as control group.The levels of MHR was compared among 3 groups.Logistic regression was used to analyze the relationship between MHR and BSS score.And receiver operating characteristic（ROC）curve was drawn to evaluate the ability of MHR to diagnose BSS of coronary CHD.Results：The levels of MHR in the BSS group was significantly higher than non-BSS group and control group（P<0.01），but there were no statistical difference between non-BSS group and control group（P>0.05）.Logistic regression analysis showed that MHR was an independent risk factor for BSS in CHD [HR：0.903，95%CI（0.826 to 0.988），P=0.026].ROC curve analysis demonstrated that the optimal cut-off value of MHR to diagnose BSS in CHD were 14.15，sensitivity of 83.9%，specificity of 68.6% [area under the curve（AUC）0.609，95%CI（0.521 to 0.696）; P=0.017].Conclusion：MHR is an independent risk factor for BSS in CHD，which suggests that lipid-driven inflammation may be one of the pathological mechanisms of BSS in CHD.

Keywords Coronary heart disease; Blood-stasis syndrome; Monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio; Inflammation; Lipid metabolism disorder; Physiochemical index; Diagnosis; Relationship

中圖分类号：R256.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.017

流行病学调查结果显示，中国冠心病患者达1 100万人[1]，每年死于冠心病的人数超过100万人[2]，带来了沉重的社会负担和医疗负担。冠心病的发病机制复杂，脂质代谢紊乱导致单核吞噬细胞激活，大量炎性趋化因子释放，是动脉粥样硬化斑块形成和发展的重要环节[3-4]。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）能够调节单核细胞的活化、黏附和迁移，具有抗炎抗氧化作用[5]。近期研究发现，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）作为一种新型的炎症标志物，可以反映机体的炎症及氧化应激水平，预测不良心血管事件的发生[6-8]。

活血化瘀中药治疗冠心病疗效明显，特别是在改善临床症状和提高生命质量方面具有一定的优势[9-11]。血瘀证作为冠心病最常见的中医证候[12]，主要是由于血液循环不畅和（或）血管功能紊乱引起的一种病理改变，与冠状动脉狭窄程度以及血管内皮炎症反应均有一定的相关性[13]。MHR作为一种新型炎症标志物，较其他炎症指标具有易获得、价格低廉的优势。本研究探讨MHR与冠心病血瘀证的相关性，从脂质驱动的炎症角度为进一步认识冠心病血瘀证提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2018年7月中日友好医院收治的冠心病患者180例作为研究对象，其中男121例，女59例;年龄38～92岁，平均年龄（66.14±11.72）岁;急性心肌梗死患者21例（11.7%），不稳定型心绞痛患者106例（58.9%），稳定型心绞痛患者53例（29.4%）。按证型分为血瘀证组（n=118）和非血瘀证组（n=62）。另收集非冠心病非血瘀证患者55例作为对照组，其中男35例，女20例;年龄37～84岁，平均年龄（59.64±10.08）岁。本研究经我院伦理委员会批准（伦理审批号：2016XLA119-2）。

1.2 诊断标准

1.2.1 冠心病诊断标准 参照1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织（WHO）临床命名标准联合专题组提出的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[14]中有关冠心病的诊断，冠脉造影检查左主干、左前降支、左回旋支及右冠状动脉中至少1支血管内径狭窄≥50%[15]。

1.2.2 血瘀证诊断标准 参照2016年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会发布《冠心病血瘀证诊断标准》[16]制定的冠心病血瘀证调查问卷。该问卷由主要指标、次要指标和辅助指标共14项组成。通过累计各项指标对冠心病血瘀证诊断的贡献值作为冠心病血瘀证的积分。若冠心病血瘀证积分≥19分可诊断为冠心病血瘀证;若冠心病血瘀证积分<19分，则诊断为冠心病非血瘀证。

1.3 纳入标准 符合冠心病诊断标准;年龄18～90岁;签署知情同意书。

1.4 排除标准 有冠状动脉造影禁忌证者;白细胞增多症、白细胞减少症或任何血液系统疾病;近期合并重度高血压、重度心律失常、肝肾功能异常、内分泌系统等疾病;因精神、语言等因素影响资料收集者;妊娠或者哺乳期的女性患者。

1.5 方法

1.5.1 基本信息收集 收集符合纳入标准的受试者基本信息，包括人口统计学资料[年龄、性别、体质量指数（BMI）、抽烟]，既往病史（高血压、糖尿病、高胆固醇血症、卒中、冠心病家族史），既往服用药物史（阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、他汀类药物、硝酸酯类药物）。

1.5.2 指标检测 入院后12 h内进行冠心病血瘀證证候评分，以减少医疗干预对中医证候的影响。入院后第2天早晨空腹采集外周静脉血。全血细胞计数使用全自动血细胞分析仪（日本，Sysmex XS-800i）进行检测;血液生化参数使用全自动生化分析仪（日本，Hitachi 7600-020）进行检测，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、空腹血糖，并完善冠状动脉造影检查。

1.5.3 样本量计数 本研究进行预实验，收集30例确诊冠心病患者，根据血瘀证积分分为血瘀证组19例及非血瘀证组11例，计数2组患者MHR的均数分别为δ1=17.37，δ2=15.66，标准差分别为S1=4.11，S2=3.62。因本试验设计属于两独立样本（计量资料），样本计数公式为：N=[（Zα/2+Zβ）σ/δ]2（Q1-1+Q2-1）。参数：1）Zα/2：α=0.05，Zα/2=1.960[Excel函数计数：Zα/2=NORMSINV（1-0.05/2）];2）Zβ：β=0.20，Zβ=0.84[Excel函数计数：Zβ=NORMSINV（1-0.20）];3）σ：为合并标准差σ=[（S12+S22）/2]0.5;4）δ：为2组均值的差值，δ=δ1-δ2;5）Q1、Q2：参照预试验结果，Q1=2/3、Q2=1/3，将各参数代入公式，计算出样本例数N≈178，故本研究样本量定为180例。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布以中位数M（Q1，Q3）表示;计数资料以百分率表示。符合正态分布的计量资料，两两比较的假设检验用t检验，多组间均数比较釆用单因素方差分析（One-Way ANOVA）检验;非正态分布的计量资料用秩和检验。计数资料用χ2检验、Fisher′s精确概率。采用单因素线性回归分析，分析冠心病血瘀证积分与MHR、NLR的相关性;采用多因素Logistic回归模型校正混杂因素，分析影响冠心病血瘀证形成的独立危险因素，Model 1未校正，Model 2校正高胆固醇血症;Model 3在Model 2基础上校正TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平;Model 4在Model 3基础上校正单核细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数。使用受试者工作特征曲线（ROC）分析MHR对冠心病血瘀证的诊断能力。变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准0.10，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床资料比较 与对照组比较，血瘀证组和非血瘀证组平均年龄更大（P<0.05，P<0.01）。与对照组比较，有糖尿病及冠心病家族史的患者患病率更高（P<0.05）;与非血瘀证组比较，血瘀证组高胆固醇血症患病频率更低（P<0.05），左前降支血管病变发生率更高（P<0.05），其他指标各组之间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。与对照组比较，血瘀证组和非血瘀证组患者阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物和硝酸盐类药物使用频率更高（P<0.01），但是血瘀证组和非血瘀证组之间各药物服用情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 3组患者实验室指标比较 与对照组比较，血瘀证组患者白细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、MHR和NLR水平更高，淋巴细胞计数、TC、TG和LDL-C水平更低（P<0.05或P<0.01）。与非血瘀证比较，血瘀证组单核细胞计数、中性粒细胞计数、MHR和NLR水平更高，而淋巴细胞计数、TC水平更低（P<0.05或P<0.01），3组之间其他实验室指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 3组患者血瘀证积分与MHR、NLR相关性分析 对冠心病患者血瘀证积分进行单因素线性回归分析，以血瘀证积分作为因变量，分别以MHR、NLR作为自变量，结果显示血瘀证积分与MHR（r=0.512，P=0.032）、NLR（r=0.592，P=0.016）正相关。见图1。

2.4 冠心病血瘀证危险因素分析 采用多因素Logistic回归模型，校正血瘀证组和非血瘀证组之间差异有统计学意义的变量后得到MHR、NLR风险比森林图。结果显示，校正前MHR和NLR是冠心病血瘀证的危险因素（P<0.05），校正人口学资料、血脂水平、血细胞计数后，提示MHR是冠心病血瘀证的独立危险因素（HR：0.903，95%CI为0.826～0.988，P=0.026），而NLR不是冠心病血瘀证的独立危险因素（HR：0.708，95%CI为0.501～1.001，P=0.051）。见图2。

2.5 ROC分析 通过分析得出，MHR诊断冠心病患者血瘀证形成的ROC曲线下面积（AUC）为0.609（95%CI为0.521～0.696，P=0.017），其最佳数值14.15，预测的敏感度为83.9%，特异度为68.6%。见图3。

3 讨论

冠心病发病机制复杂，脂质浸润及其介导的炎症反应是动脉粥样硬化的重要病理机制之一。当血液中的脂质含量增加，侵入动脉壁，大量脂质颗粒沉积在血管内皮下，脂质颗粒中的脂蛋白促使血管内皮细胞产生多种炎症介质，进而激活循环中的单核细胞，同时，大量的炎症介质会引起内皮细胞损伤。损伤的内皮细胞释放多种黏附趋化因子，例如P-选择蛋白，血管细胞黏附分子-1（VCAM-1），细胞间黏附分子-1（ICAM-1），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，促使单核细胞的活化，迁移到内皮，并游动至病变部位，分化为巨噬细胞[17]。巨噬细胞通过清道夫受体吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），并转变为泡沫细胞[18]。大量的泡沫细胞死亡和沉积最终导致动脉粥样硬化斑块形成。泡沫细胞能够分泌各种炎症和组织因子可破坏斑块的弹性层，引起斑块的不稳定，并促进斑块的破裂[19]。因此，单核细胞作为组织中巨噬细胞和泡沫细胞的来源可以预测动脉粥样斑块的进展[20-21]。

HDL-C被称为经典抗动脉粥样硬化脂蛋白，可通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用[5]。HDL-C可以将泡沫细胞内的胆固醇转运到肝脏，促进胆固醇（TC）从细胞外排[22];能够调节单核细胞的活化、黏附和迁移，从而抑制炎症反应[23-24];能够激活一氧化氮合酶（NOS），释放一氧化氮（NO），使血管舒张，改善内皮功能[25];并能够抑制低密度脂蛋白氧化[26]。HDL-C通过以上多种机制保护心血管系统，故在一定程度上，高水平HDL-C可改善动脉粥样硬化并减少心血管事件发生[27]。

MHR是单核细胞与HDL-C比值，是一种新型的炎症和氧化应激的标志物，与其他特异性炎症介质比较，MHR作为临床常规检查，具有易于获得且价格低廉的优势，同时具有较好的敏感度，能够反映机体炎症反应程度[7]。多项研究证实，MHR与冠心病患者冠脉严重程度及预后密切相关。Akboga等[28]发现MHR与SYNTAX评分呈正相关，Canpolat等[7]证实MHR与冠脉慢血流的发生密切相关。Cetin等[29]指出MHR可作为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠脉介入治疗（PCI）术后支架内血栓形成的独立预测因子。Akgz等[8]也发现MHR与STEMI患者住院期间和5年主要心血管不良事件以及死亡率独立相关。此外，也发现MHR是慢性肾脏病患者心血管终末事件独立预测因子[30]。

血瘀证是冠心病最主要的证型，寻找血瘀证与理化指标的关系，有助于更好地理解、更完整地解释血瘀证的形成机制，更准确客观地辨别血瘀证与其他证候，有助于提高中医药疗效，以及建立完善的疗效评价体系。已有研究发现，血瘀证与凝血因子的异常、血小板的活化和血液流变学异常有关[31-33]。血瘀证与慢性炎症和脂质代谢紊乱的相关性也在近几年被研究者重视。Huang等[34]发现冠心病血瘀证患者CD14+CD16+单核细胞亚群及其下游的炎症细胞因子如TNF-α和IL-1的蛋白水平高于非血瘀证的冠心病患者。Ma等[35]研究冠心病血瘀证的差异基因表达谱，结果显示炎症及免疫相关基因在冠心病血瘀证病理形成过程中发挥一定的作用。Wang等[36]分析冠心病血瘀证潜在代谢组学谱，发现脂质代谢紊乱是导致冠心病血瘀证主要因素之一。这些结果表明脂质驱动的炎症反应与冠心病血瘀证的发病机制密切相关，可能是冠心病血瘀证形成的物質基础之一。本研究结果显示，MHR是冠心病血瘀证的独立危险因素（HR：0.903，95%CI为0.826～0.988，P=0.026）。ROC分析显示，MHR诊断冠心病血瘀证的最佳临界值为14.15，敏感度为83.9%，特异度为68.6%（AUC：0.609，95%CI为0.521～0.696，P=0.017），提示MHR诊断冠心病血瘀证具有良好的敏感度。

应用现代科学技术对中医病证进行深入研究，增加辨证的客观性、准确度，为中医临床客观辨证标准化提供依据是本试验的出发点。MHR作为常规的临床检查，具有易于获得和具有成本效益的优点，将其应用于辅助冠心病血瘀证临床诊断和鉴别，具有良好的临床应用价值。本研究发现MHR是冠心病血瘀证的独立危险因素，并具有一定的诊断价值，提示脂质驱动的炎症反应可能是冠心病血瘀证形成病理机制之一。本研究仍存在不足之处。首先，本研究为单中心研究小样本研究;其次，未选择具有特异性，广泛接受的炎症标志物来对比阐明MHR在冠心病血瘀证诊断中的价值。未来仍需要大样本临床研究，从多个角度、多个层面去探讨冠心病血瘀证与MHR的关系。

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（2020-09- 11收稿 责任编辑：芮莉莉）