84例非结核分枝杆菌肺病患者临床特征及耐药性分析

王熠 陆静 李苏梅 朱雪峰 曾令武

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)广泛分布于水源、土壤等自然环境中，大部分属于条件致病菌，可侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤及软组织等组织器官，严重者可引起全身播散性疾病[1-2]。近年来，NTM肺病的发病率呈逐年上升趋势[3-5]，在部分国家及地区的发病率和患病率甚至超过了结核病[6]。我国NTM肺病的发病率也由20世纪90年代的4.9%上升至2010年的22.9%[7]。由于NTM肺病的临床症状、影像学表现及传统实验室检测与肺结核极为相似，极易误诊为肺结核而延误诊治。笔者通过分析NTM肺病的临床特征及其分离株的耐药性，为提高医务人员对NTM肺病的认识、减少误诊、及早治疗提供参考。

资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法，收集苏州市第五人民医院2016年1月至2021年1月符合入组标准的84例 NTM肺病患者(NTM组)及同期的84例肺结核患者(肺结核组)的临床资料。其中，肺结核组按照年龄及性别与NTM组相匹配的原则，采用随机数字表法从近10 000例肺结核患者中抽取。对比分析两组患者在既往病史、入院初期的临床症状和影像学表现、实验室检查[包括结核感染T细胞斑点试验(γ-干扰素释放试验)，以及痰分枝杆菌培养、菌种鉴定及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)]结果等方面的差异。

入组标准：两组患者年龄均≥18岁；NTM肺病符合《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[8]诊断标准，经分枝杆菌培养及菌种鉴定后，结合患者临床表现、实验室和病理检查结果，并排除其他病因的情况下进行诊断；肺结核符合中华医学会发布的《肺结核基层诊疗指南(2018年)》[9]标准。均排除临床资料不全、并发严重精神疾病及认知功能障碍、住院期间因其他系统疾病导致死亡或病情恶化者。

二、研究方法

1.γ-干扰素释放试验：通过自动酶免仪定量检测研究对象全血标本经结核分枝杆菌特异性抗原体外刺激后产生的γ-干扰素浓度，判断是否感染结核分枝杆菌。

2.痰分枝杆菌培养及菌种鉴定：采用BACTEC MGIT 960系统快速培养，并连续测定培养物荧光强度以检测分枝杆菌生长情况。将患者分离培养阳性的分枝杆菌菌株经核酸提取、扩增、杂交后，采用分枝杆菌菌种鉴定芯片及配套芯片扫描仪进行菌种类型测定及判读。

3.药敏试验：采用BACTEC MGIT 960系统(购自美国BD公司)进行异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素4种一线抗结核药品的快速药敏试验；采用罗氏培养基为基础的比例法(购自美国BioHermes 公司)进行阿米卡星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺4种抗结核药品的药敏试验。试验严格按照检测说明书操作。

三、统计学处理

结 果

一、临床特征

84例NTM组患者中，男性49例，女性35例；年龄范围为23～84岁，平均年龄为(58.3±3.2)岁，≥60岁并有慢性呼吸系统疾病的患者较多；发热、咳嗽、咯血、胸闷及并发肺部空洞和支气管扩张、γ-干扰素释放试验阴性者较多。84例肺结核组患者中，并发糖尿病者居多。具体见表1。

表1 不同临床特征在两组患者中的分布

二、NTM分离株菌种鉴定结果

84株NTM分离株中，共检出58株(69.0%)胞内分枝杆菌、15株(17.9%)堪萨斯分枝杆菌、6株(7.1%)龟/脓肿分枝杆菌、3株(3.6%)鸟分枝杆菌、草分枝杆菌和偶然分枝杆菌各1株(1.2%)。

三、NTM分离株药敏试验结果

84株NTM分离株对8种抗结核药品的耐药率由高到低分别为异烟肼(100.0%)>链霉素(98.8%)>对氨基水杨酸(97.6%)>阿米卡星(91.7%)>左氧氟沙星=利福平(82.1%)>乙胺丁醇(26.2%)>丙硫异烟胺(15.5%)。其中，龟/脓肿分枝杆菌对8种药品均耐药，而胞内分枝杆菌对乙胺丁醇和丙硫异烟胺、鸟分枝杆菌对丙硫异烟胺的敏感性均较好，堪萨斯分枝杆菌对利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫异烟胺的耐药率均较低，具体见表2。

表2 8种抗结核药品在不同NTM菌种间的耐药情况

讨 论

NTM肺病由于治疗时间长，药物不良反应多，治疗效果差，死亡率高，近年来已成为全球医务工作者较关注的问题[10]。临床工作中，部分医务人员缺乏对NTM肺病的了解或未予重视，往往将其误诊为肺结核，延误患者治疗。

本文通过对比NTM肺病与肺结核患者的临床特征，以提高医务人员对NTM肺病的认识，减少误诊漏诊。结果显示，大部分NTM组患者有慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、陈旧性肺结核、矽肺等，这也是NTM病情多被掩盖的原因；同时，艾滋病患者的例数也较肺结核患者多，这与方央等[11]和Pyarali等[12]研究结果一致，但由于本组艾滋病患者数量较少，需进一步扩大样本量进行分析。NTM肺病与肺结核患者均可伴发糖尿病，其发病机制较为相似[13]，考虑是糖尿病患者固有免疫及获得性免疫功能受损，致糖代谢紊乱损伤宿主的免疫保护效应，引起维生素A缺乏，呼吸道黏膜完整性受损，抗病能力减退[14]。

NTM肺病和肺结核的临床症状均可表现为发热乏力、咳嗽咳痰、咯血、胸闷气促等，但本研究显示，NTM组患者以上症状较肺结核组更为明显，考虑与前者更易并发慢性呼吸系统疾病，极易掩盖并发疾病的临床症状，多在症状加重后才就诊有关。NTM肺病和肺结核的影像大多表现为斑点、斑片影，且多累及肺上叶尖段和前段，但NTM肺病患者胸部影像的形态更多样，如斑点、斑片、条索、结节、支气管扩张影，以及空洞(尤其是单发或多发薄壁空洞)、树芽征、胸膜粘连增厚等影像共存[15]。而本研究显示，相较于肺结核组患者，NTM组患者影像学表现为双侧病灶、肺部空洞、支气管扩张更为明显，考虑与其并发慢性呼吸疾病较多，肺实质更易早期发生慢性炎症及结构破坏有关。既往研究认为，NTM缺乏两种结核特异性抗原(ESAT-6和CFP-10)，其γ-干扰素释放试验结果应为阴性，可作为NTM肺病与肺结核早期鉴别特征之一[16]。而本研究发现，NTM组中有22.6%的患者γ-干扰素释放试验呈阳性，考虑与既往肺结核或结核性胸膜炎病史有关。建议在行γ-干扰素释放试验鉴别结核病与NTM病时，应注意既往结核病病史的收集。

本研究69.0%的患者为胞内分枝杆菌感染，其次为堪萨斯分枝杆菌、龟/脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌，这与Zhang等[17]研究结果不同，考虑与地域因素及样本量较小等相关。药敏试验结果提示，除堪萨斯分枝杆菌外，其他NTM分离株均对异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素、阿米卡星、左氧氟沙星和利福平具有较高的耐药性，仅对乙胺丁醇、丙硫异烟胺耐药率低。而且，胞内分枝杆菌对大部分抗结核药物耐药，治疗效果不佳，抗NTM治疗难度大，由于该病进展较慢，建议对于抗NTM治疗耐受性较差的老年患者或并发严重基础疾病的患者，应以治疗并发症、改善症状、提高生活质量为主；而对于年龄较轻或对治疗耐受程度较高的患者，在肺部病灶进展较快、临床症状较重的情况下，可以行抗NTM治疗，核心药物可选择乙胺丁醇、丙硫异烟胺、克拉霉素等。另外，龟/脓肿分枝杆菌也对以上药品耐药，这与国内外文献报道相一致[7，18]，其治疗可选用克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、亚胺培南/西司他丁、头孢西丁和替加环素等[8]。而堪萨斯分枝杆菌对利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、阿米卡星等常规抗结核药品敏感性较高，治疗效果较好，可以积极行抗NTM治疗，并可联合克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类药物[8]。

本研究中，NTM分离株药敏试验是参照结核分枝杆菌药敏试验的方法进行的，而目前《非结核分枝杆菌病实验室诊断专家共识》[19]推荐应使用稀释法药敏试验(MIC法)，该方法可定量测试抗菌药物对NTM分离株的体外活性，但由于目前我院尚未开展这一项目，也是本研究存在的不足。另外，本研究因入组患者例数较少，可能会造成结论偏倚，还需进一步扩大样本量进行研究。

综上所述，NTM肺病更好发于有慢性呼吸系统疾病的老年患者，咳嗽咳痰、发热胸闷等临床症状，双侧病灶，肺部空洞及支气管扩张的发生率虽均高于肺结核患者，但早期不具有特异性，易误诊误治，γ-干扰素释放试验阴性可早期及时区分NTM肺病和肺结核。因NTM对大部分抗结核药物耐药，治疗疗效差，早期诊断并积极进行药敏试验意义重大。