非编码RNA的m6A修饰及其在肿瘤中的研究进展

胡滨滨 张明

表观遗传学是通过调节RNA的稳定性和折叠模式来描述RNA修饰对基因表达的影响，以及由此对RNA-蛋白质相互作用的影响。尽管尚未确定表观遗传学的全部范围，但通常将其定义为化学修饰，主要包括DNA和RNA修饰、组蛋白修饰和染色质重排等［1］。目前在体内已经鉴定出100多种RNA修饰，常见的包括m5C（5-methylcytidine）［2］，m1A（N1-methyladenosine）［3-4］和 N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）［5］。其中，m6A是真核生物mRNA、长链非编码RNA（lncRNA）和 microRNA（miRNA）最常见的修饰之一［6］。RNA m6A修饰是可逆的，由甲基转移酶（编码器）催化形成，同时通过负责脱甲基酶（擦码器）发生去甲基化，最终被读取蛋白（读码器）识别。m6A修饰主要发生在 2个略有不同的共有基序：RRACH［7-8］和DRACH［9］（D=G、A或U；R=G或A；H=C、A或U）。目前越来越多研究表明，m6A修饰在RNA稳定性［10］、mRNA翻译［11-12］、二级结构形成（mRNA和lncRNA）［13］、选择性剪接和聚腺苷酸化［14］以及亚细胞RNA定位［15］等方面发挥重要作用。ncRNAs在人类中占98.5%，提示其在生物进化过程中发挥着重要的生物学功能［16］。多种类型的非编码RNA（ncRNA）、小干扰RNA（siRNAs）和PIWI相互作用的RNAs（piRNAs）在肿瘤发生和发展中的作用也被报道［17-18］。重要的是，ncRNA在体内稳定表达，因此成为肿瘤诊断、预后预测和临床治疗的潜在生物标志物。但是目前有关RNA m6A甲基化的研究主要集中于mRNA，ncRNA研究还较少。本文就ncRNA的m6A修饰及其在肿瘤中的研究进展作一综述。

1 RNA m6A甲基化修饰

1974年，首次在纯化的poly（A）RNA部分中发现m6A修饰［8］。然而，由于缺乏m6A的定位方法，该研究受到阻碍。随着测序技术的不断发展，特别是在大规模高通量测序出现之后，如抗体拉动的m6A横截面高通量测序，也称为m6A-seq或MeRIP-seq（m6A特异性甲基化RNA免疫沉淀与下一代测序结合），m6A定位应用取得了可喜突破［5，19］。……