基于文献分析管窥抗耐药菌中药研究进展与发展态势

陈丹丹，罗 立，曹小玉

（1.湖南大学图书馆，湖南长沙 410082；2.成都中医药大学图书馆，四川成都 611137）

1 研究背景

近年来，耐药菌感染严重危害公共安全和威胁人类健康，细菌耐药性问题已经引起了国际社会和各国政府的高度关注，对抗耐药菌株的生成和研制新的抗菌药物已经成为医药界必须解决的重大问题。

已有研究证明：中医药防治感染性疾病具有确切的疗效和明显的优势［1］。新近，中共中央国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》中明确指出“发挥中医药在维护和促进人民健康中的独特作用，彰显中医药在疾病治疗中的优势，聚焦癌症、心脑血管病、糖尿病、感染性疾病、老年痴呆和抗生素耐药问题等，开展中西医协同攻关。”

中药是宝贵的天然资源，也是药物发现过程中的巨大宝库［2-3］。目前，中药抗细菌耐药性的文献综述较多，这些研究大多从抗耐药菌的药物品种、有效部位、有效成分、作用机理等技术层面揭示目前期刊文献的研究进展［4-7］。

众所周知，期刊文献和专利文献是科技文献中最重要的组成部分［8］。而科学研究中专利文献往往容易被忽略，专利文献包含了大量的技术、经济和法律信息，通过专利文献的分析能及时辨别及确认技术的变化［9］。专利情报分析技术也是情报学中对重点技术进行分析研究的重要手段［10］。因此，若能联合期刊文献和专利文献进行行业或领域文献分析，能得到更为充分和全面的情报信息。

但目前未见基于专利文献联合期刊文献的视角分析中药抗耐药菌研究现状和趋势的报道，因此，基于上述研究背景，本研究拟立足于专利文献与期刊文献相结合的视角，采用定性与定量相结合的分析手段，对中药抗耐药菌研究的相关专利和期刊文献进行分析，拟从中发现近年来的发展状况和研究热点，梳理研究脉络及发展趋势，为中药抗耐药菌的传承创新提供参考。

2 研究方法

2.1 数据源

本研究专利数据来源于incoPat 科技创新情报平台，期刊文献数据主要来源于中国知网和web of science 平台期刊数据库。

2.2 检索策略与方法

专利文献检索策略：根据研究目的，提取关键词“耐药菌”“耐药性”“消除”，并进行中英文语义拓展，并结合本次检索目的将IPC 分类号限定为A61K 36/00（含有来自藻类、苔藓、真菌或植物或其派生物，例如传统草药的未确定结构的药物制剂）；A61K125/00（含根、鳞茎、块茎、球茎、根茎或从根、球根、块茎、球茎、根茎获得的）；A61K127/00（含叶或从叶获得的）；A61K129/00（含树皮或从树皮获得的）；A61K131/00（含种子、坚果、水果、谷物或从种子、坚果、水果、谷物获得的）；A61K133/00（含花或花簇或从花或花簇获得的）；A61K135/00（含茎、梗、枝条、桠枝、嫩枝或从茎、梗、枝条、桠枝、嫩枝获得的）；A61P 31/04·抗细菌药；C07G 11/00 抗菌素。将检索后的结果进行申请号的合并后，筛选出申请文本，进行数据清洗后，最终得到目标分析文本。

期刊文献检索策略：中文文献部分主要采用中国知网期刊数据库，英文文献部分主要采用web of science 平台，采用“耐药菌”“耐药性”“消除”“中医药”等关键词并进行中英文语义拓展后进行主题检索，本次研究主要分析研究类期刊文献，故检索结果中剔除综述类文章，而后经数据清洗得到本次研究数据。

本次检索日期：2020 年5 月13 日。

2.3 数据处理及分析方法

对于专利文本，导出目标分析字段加人工阅读标引后采用EXCEL 进行统计分析，并联合incoPat 平台自动化筛选功能，合享价值度评价功能，innography 专利检索及分析平台中专利来源国/地区/机构分析等核心功能。

对于期刊文献主要导出目标分析字段加人工阅读标引后利用EXCEL 进行统计分析。

3 研究结果

3.1 专利文献分布

本次检索共计得专利申请文本140 篇，即140件专利申请，且均为发明专利。其中中国是该领域专利布局最多的国家，在该领域共计有106 件中国专利，占比75.7%，其次为美国、日本、韩国、印度、法国、俄罗斯、欧洲等国家和地区（如图1 所示）；对发明人的来源国家和机构进行统计分析发现，发明人所在国家或机构排名前三位的是中国、印度、法国（如图2 所示）；进一步对中国的专利权人类型进行统计分析发现，大专院校占比最高，比例为61.61%（69 件），企业其次，比例为16.96%（19 件），再次是个人和机关团体，分别占比9.82%（11 件）、8.93%（10 件），最后是科研单位，占比2.68%（3 件）；对校企合作的专利进行统计，结果显示校企合作的专利仅4 件；对该领域专利进行IPC 分类统计发现，A61P31/04(抗细菌药〔7〕)为本领域集中的IPC 分布（如表1 所示）。

图1 中药抗耐药菌专利布局

图2 发明人来源国家和机构

表1 中药抗耐药菌专利IPC 分布前10

表1（续）

3.2 期刊文献分布

本次研究共计获得期刊文献163 篇，其中中文117 篇，英文46 篇。共计有132 种期刊刊载了该类主题（中文期刊94 种，英文期刊38 种），其中载文量较多的期刊分别为《Journal of Ethnopharmacology》《检验医学》《中华医院感染学杂志》等；对发文机构类型进行统计分析发现，机关团体占比46%，大专院校占比44%，科研单位占比8%，企业仅占比2%，机关团体中以医疗机构为主。对校企合作的期刊论文进行统计发现，校企合作论文仅3 篇，占比3.7%。发文机构中，中文文献的发文机构均为国内机构，英文文献的发文机构主要为中国、美国、加拿大、印度、英国等国家的相关机构。

3.3 时间趋势

如图3 所示，两类文献产生时间对比分析可知：该领域2000 年以前的研究成果主要是以期刊文献的形式公开，2000—2003 年间，两类文献数量相当，增长趋势相近；2004—2017 年间，期刊文献数量一度领先于专利文献（除2014 年外）；2018 年以来，专利文献申请数量显著赶超期刊文献数量。产生这些现象的原因可能有：（1）我国的专利制度起源较晚，早期整体知识产权意识较薄弱，导致2000 年以前该领域成果主要是以期刊文献进行公开；（2）2008年以来，随着我国知识产权战略的实施，科研工作者整体知识产权意识的增强，此阶段该领域两类文献数量增势较大；（3）十八大以来，伴随着国家在中医药和知识产权领域的一系列利好政策的实施，我国的知识产权工作取得了长足的进步，如2017 年7 月1 日实施的《中华人民共和国中医药法》《2018年深入实施国家知识产权战略加快建设知识产权强国推进计划》的实施，以及伴随着全球天然药物研究的热潮，2012 年以来该领域专利数量出现新的一波增长高峰，2018 年专利文献数量显著赶超了期刊文献数量（受专利公开周期的影响，2019 年和2020年的实际申请量大于文中统计数据）。

图3 专利文献与期刊文献发文时间趋势

3.4 技术研究

3.4.1 实验研究方法

如图4 所示，中药抗耐药菌专利文献实施例中采用的实验研究方法分布为：开展基础研究的132件（占比84%）：其中体内实验与体外实验均开展的有19 件（14%），仅开展了体内实验研究的专利1 件（1%），仅开展体外研究的112 件（85%），开展临床实验研究的15 件（占比10%）、基础研究与临床研究相结合的10 件（占比6%）。

图4 中药抗耐药菌专利文献实施例实验研究方法分布

如图5 所示，中药抗耐药菌期刊文献采用的实验方法分布中：基础实验148 篇（占比88%）：其中体内实验与体外实验联合开展的7 篇（5%），仅开展体内实验的6 篇（4%），仅开展体外实验的133 篇（91%），开展临床研究的19 篇（占比11%）、基础研究和临床研究相结合的仅2 篇（占比1%）。

图5 中药抗耐药菌期刊文献开展的实验研究方法分布

由此可知，两类文献研究中所采用的实验方法中均以基础研究为主，占比80%以上；开展临床研究的比例也相近（10%左右）；相区别的是专利文献中体内实验联合体外实验的比例（14%）高于期刊文献（5%），且专利文献中基础研究与临床研究相结合的比例（6%）也高于期刊文献（1%），提示专利文献由于受专利特性的影响（如说明书需公开充分等），使其实验手段的选取和研究内容方面更丰富，也显示了其技术价值。

3.4.2 药物来源及构成研究

如表2 所示，两类文献均揭示了植物药是目前抗耐药菌中药的主要来源，值得注意的是，两种类型的文献中“中药复方/+抗生素”类都占据了较大比例，说明除了来源于常规的植物、动物、和矿物类药物外，研究者们还积极将目光投向于中药复方以及中药复方与抗生素的联合使用，这也体现了中药复方在单独对抗细菌耐药性方面的优势，以及与抗生素的协同作用（如提高抗生素对耐药菌的敏感性，降低抗生素耐药性的产生，减少抗生素副作用的产生等），在国家大力弘扬中医药传承创新大背景下，经典的中药复方或和抗生素的结合研究或许预示了中医药守正创新的新方向。

表2 专利文献与期刊文献药物来源分布

如表3 所示，两类文献药物构成分布提示：对单味中药、单味中药有效部位和成分的研究仍然是目前中医药研究的热点，在期刊文献中三者联合占比57.4%，专利文献中三者联合占比51.4%，其次为与抗生素的联用（包括单味中药、有效部位、有效成分、中药复方）在期刊文献中联合占比36.4%，在专利文献中联合占比26.4%，提示，受西方医学药物物质基础的影响，对中药有效成分，有效部位的探索仍然是中药抗耐药菌研究的主流研究趋势，特别是在期刊文献的研究中尤为突出。

表3 专利文献与期刊文献药物构成分布

表3（续）

值得注意的是：期刊文献中对单味中药和中药复方的研究占比均较大，但这两类在专利文献中占比较小，专利文献中单味中药有效成分（或联合抗生素）占比最大，这可能与当前知识产权制度中单味中药和中药复方所能涵盖的保护范围和力度有关。如传统中药特别是植物类药物通常是使用整株植物所披露的传统药物用途信息来治疗某种疾病，但根据现行各国专利法的规定，即使这种中医药传统知识医药用途信息是已知的，从这些植物药中分离的物质依然具备可专利性。这就容易导致已经受保护的中药或中药复方很可能成为他国生物制药的重点目标，成为培育“生物海盗”的温床，从而导致传统中药或复方专利权人蒙受损失［11］。因此，为确实享受到成果保护，相比于传统的单味药物和中药复方的保护，研究者似乎更倾向选择中药有效成分进行保护。

该研究结果也揭示了我国现有的知识产权制度在中药复方保护方面的不足，有研究指出：目前我国现有知识产权制度已不能适应中药复方的保护需要，主要表现在：仅能对使用西医单一成分开发天然药物的模式进行保护，而对我国中药复方的保护因其量化及精确化不够等特点而难以进行有效的保护，中药复方的专利保护制度与我国中药材中的某些独特品种保护难以有效结合等［12］。

因此，如何采取有效途径对中药复方进行高效的保护是当前中医药知识产权领域迫切面临的问题，有研究提出：经典名方开发可以从组方优化、用途开发、工艺改进、质量控制4 个方面入手进行专利挖掘，或许该研究结果能为中药复方制剂的知识产权发掘和保护提供一些思路和参考［13］。

3.4.3 专利文献与期刊文献药物作用机制分布

由表4 可知，专利文献与期刊文献研究揭露中药在作用方式上趋势一致，以直接抑菌或杀菌作用为主，其次部分药物是具有协同抑菌的药物，如提高细菌对抗菌药物敏感性，减少耐药性的产生等，少部分药物同时具有直接抑菌和协同抑菌作用，由此可知，中药资源确是抗耐药菌药物研究的巨大宝库。

表4 专利文献与期刊文献药物作用方式分布

从图6 中可以看出，专利文献和期刊文献中药物作用机制分布相近，以抑制细胞膜形成的作用机制的药物居多，这两种类型的文献研究在作用机制分布上的区别点在于期刊文献中调控基因表达和代谢的药物居多，这可能与近年来医药领域研究热点有关，也可能与这两种文献类型有关：专利要达到公开换保护的目的，而期刊文献研究更基础，偏向于深入揭示药物机制。

图6 专利文献与期刊文献中药物作用机制分布

3.4.4 实验原药材统计

如图7 所示，两类文献聚焦的主要药物存在较大差别，在期刊文献中研究频次较高的单味药物是比较公知的清热药如黄芩、黄连和泻下类药物如大黄；而在专利文献中保护频次较高的是源于金银花、血根和大麻的成分及应用，这些植物或许提示了抗耐药菌研究方面的研究方向，同时，专利文献和期刊文献在原药材研究频次的差异上也提示了科研工作者及时调研专利文献的重要性。

图7 专利文献与期刊文献中单味药物研究频次分布

3.4.5 主要病原微生物统计

对专利文献中实施例部分研究菌种进行统计发现，研究居前三位的菌种分别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药铜绿假单胞菌、耐药大肠埃希菌；期刊文献中涉及到的菌种前三位主要为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药大肠埃希菌、耐药铜绿假单胞菌。

世界卫生组织2017 年发布了首份“抗生素耐药重点病原体”清单，清单中分“重要”“十分重要”“中等重要”3 个优先级别列出了对人类健康构成最大威胁的12 种细菌种族目录，以指导和促进新型抗生素的研究与开发。对专利文献和期刊文献研究中所涉及上述清单中耐药菌分布进行统计，结果显示：专利文献中主要针对一级病原微生物的38 件，占比27%，针对二级病原微生物的49 件，占比35%，针对三类病原微生物的2 件，占比1.4%；期刊文献中针对一类病原微生物的35 篇，占比21%；二类病原微生物的72 篇，占比44%；三类病原微生物2 篇；占比1.2%。由此可知，两类文献所针对的“重点病原体”趋势高度一致，主要集中在对二级重点菌如耐万古霉素屎肠球菌（VRE）、耐甲氧西林、耐万古霉素、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌、耐克拉霉素幽门螺杆菌、耐氟喹诺酮类弯曲菌属、耐氟喹诺酮类沙门氏菌、耐头孢菌素、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟氏菌等病原体方面的的研究，其次为一级病原菌如耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯类绿脓杆菌、耐碳青霉烯类抗生素、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌类，明显的，目前的研究较少聚焦三级病原菌如青霉素不敏感肺炎链球菌、耐氨苄青霉素流感嗜血杆菌、耐氟喹诺酮类药物志贺氏菌，研究占比明显偏低。该研究结果在提示了目前研究热点的同时，也提示了科研力量和资源在对抗菌种选择方面的严重分布不均衡，这也提示了后续的科研方向可适当往三级病原体方面倾斜。如表5 所示。

表5 WTO 发布的重点耐药菌清单中两类文献针对菌种分布

3.5 文本技术主题重合度研究

截止检索日，通过对两类文献均公开的内容进行技术主题的重合度的人工阅读统计发现：140 篇专利申请文本中，目前仅30 篇被期刊文献公开，即该领域技术主题目前仅以专利文本公开的占比78.6%，该研究结果与文献报道的：专利文献中包含的科技信息中有约80% 未被其他媒体公开相一致［14-15］。163 篇期刊文献中，仅18 篇文献主题申请了专利（受专利公开周期的影响，该数据小于实际申请专利申请的数据），截止统计日，该领域成果申请专利的比例仅为10.9%。表明目前该领域大部分科研成果均未通过申请专利而直接公开，该现象与研究报道“期刊文献已基本成为科学研究产出的主要输出形式”相吻合；同时文献报道显示“技术创新中创新技术、创新产品、创新工艺的核心内容和基础主要通过专利技术文献表征”［16］，提示科研工作者在技术创新中应有“专利先于论文”的知识产权保护意识，并应积极挖掘科研创新中的知识产权成果，丰富科研成果形式，切实享受到科研成果带来的利益，以实现科研-产业化的良性循环。

而文献报道显示：合理有效利用专利文献信息能够缩短60%的研发时间，节约40%的研发成本。本研究结果也从一个维度显示了在医药技术领域，专利文献和期刊文献技术信息都是科研过程中不可或缺的部分［17］，对于这两类文献的调研和跟踪应贯穿科研全流程。

3.6 专利价值度与专利运营

合享价值度是北京合享智慧科技有限公司参考技术稳定性、技术先进性和保护范围3 个方面20 余个参数，对专利综合分析后得出的关于专利价值的综合评价指标，其评分高低与专利价值呈正相关。如图8 所示，该领域申请文本价值度集中于6 分及以上，8 分以上的核心专利占比38.6%，显示出该领域整体专利质量较高。

图8 中药抗耐药菌专利合享价值度分布

统计分析发现，转让是该领域专利的主要运营方式，如图9 所示，该领域目前仅9 件发生了权利的实质转移，其中3 件中国专利，6 件美国专利，其转让趋势如图9 所示

图9 中药抗耐药菌专利转让趋势

结合专利价值度分布和专利转让情况不难看出，目前该领域专利虽显示出了较高的价值度，但整体运营情况并不乐观，特别是中国专利，虽数量占比有绝对优势，但是其运营比例较低。

4 小结与展望

（1）中药抗耐药菌显示出良好的发展前景。随着全球对耐药菌危害的重视和中药抗耐药菌方面优势的凸显，在期刊文献研究和专利保护方面，中药抗耐药菌的研究一直处于持续增长趋势，预示了该领域良好的发展前景。在专利方面，中国既是该领域专利的主要来源国也是其主要应用国，发明人所在国家或机构统计结果提示，中国发明人占据了主导地位，但是专利布局结果显示目前该领域专利全球布局较少，主要布局还在中国国内，提示了随着伴随着全球天然药物研究热潮和中医药的现代化和国际化步伐的加剧，我国研究者在进行专利布局时应将目光投向国际市场。

（2）校企合作缺乏，中药抗耐药菌成果运用难度较大。专利文献申请主体中大专院校占据六成份额，企业占比不足两成；期刊文献的主要产出机构中大专院校和机关团体（以医疗机构为主）占了绝对的优势比例，表明大专院校在该领域研究中充当了主力军，两类文献均显示校企结合的比例极低。结合技术、运营等维度的相关指标进行分析发现：目前，该领域的研究基础研究居多，尤其是基础的体外实验占比大，而更深入的体内实验研究和临床应用研究占比小，说明该领域研究目前尚处于基础探索研究阶段，药物研究发现本就是一个长周期、高成本、高风险的投资，从基础的体外研究到最终走向临床，走向市场，其中不可控因素很多，且失败几率大。因此，虽然工具软件分析显示该领域专利价值度整体处于较高水平，说明目前该领域专利在经济、法律和市场价值层面均显示了较高价值倾向，但据其真正走向市场也许还有很长的路，或许这是本领域专利成果运用难度较大的主要原因。加之，目前的专利成果主要产自大专院校和医疗机构，校企合作比例低，在研发之初也并未见相关企业介入，其专利成果与市场的距离较大，加之其中一些非技术因素产生的专利如职称评定需要、政策需要、科研项目的结题需要，这些不以技术和市场为出发点的专利申请，获得授权后本身就难以转化为市场的实际生产力［18］。

而如何加快这一进程来及时应对当前抗生素耐药的严峻挑战，也是当前科研工作者面临的一大问题。而大专院校的成果要推向市场亟需成果转化相关部门的进一步推进，2020 年2 月，(科教技《关于提升高等学校专利质量促进转化运用的若干意见》 ［2020］1 号）文件中也明确部署了“突出转化导向：树立高校专利等科技成果只有转化才能实现创新价值、不转化是最大损失的理念，突出转化应用导向，倒逼高校知识产权管理工作的优化提升。”这也提示了后续的研究和选题应更结合市场所需，在成果形成过程中就锁定目前企业，以期成果形成时即产生经济效益，以实现科学研究与产业发展的良性循环。

而根据专利保护的规则，目前阶段，本可以有更多中医药专利成果产生的，但现实是大多科研工作者“重论文轻知识产权”，导致该领域目前很多基础研究成果已经被期刊文献公开了，失去了专利保护的机会，在当前国家知识产权强国和大力发展中医药的大背景下，中医药领域的科研工作者应充分意识到在科研成果保护中“专利先行”的优势，将更多成果以专利的形式加以保护，以为国家和个人谋取更大的利益。

（3）中西药联用或为抗耐药菌提供了新思路。受西方医学药效物质基础的影响，目前对单味中药（包括有效部位，有效成分）的研究仍然是该领域研究的热点，且植物药仍是该领域药物的主要来源。但不难发现，紧随其后的是中药及复方与抗生素的联合使用。两类文献中药物对耐药菌的作用方式统计，均以直接抑菌或杀菌为主，对细菌有间接作用和两种作用均存在的药物比例相当。这些药物或能替代抗生素，或能协助抗生素产生作用（如提高抗生素对耐药菌的敏感性，降低抗生素耐药性的产生，减少抗生素副作用的产生等等），在国家大力弘扬中医药传承创新大背景下，经典的中药复方和中西医结合的研究预示了中医药守正创新的新方向。

（4）中药复方的知识产权保护力度尚待加强。众所周知，尽管中药复方研究难度大，中药复方在期刊文献的研究中仍然表现较为活跃，但是目前中药复方的专利相对较少，也显示出科研工作者对中药复方中涉及的知识产权成果的发掘不足，因此提示科研工作者在中药复方的研究工作中应深入挖掘其附带的知识产权成果，以将其成果价值利益最大化。

（5）注意科研力量和资源的分配。两类文献研究结果提示当前该领域的研究主要集中在对在WTO 2017 年发布的首份抗生素耐药“重点病原体”清单中一级和二级病原微生物的研究，在三级病原微生物的研究方面明显失衡，这也提示，今后该领域的科研工作中应适度转移重心，平衡研究比例。

（6）科研工作中应善于调用不同类型的科技文献。当前，科学研究过程中，期刊文献几乎成了科研工作者文献调研的首选，而专利文献往往会被忽视。本研究结果中两类文献均能从不同的维度反应出重要的科研信息，提示，在科学研究文献调研中，应充分利用各类文献信息，以求尽可能全面了解该领域发展趋势。