基于18F-FDG PET/CT和高分辨率CT(HRCT)影像学特征对Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)隐匿性淋巴结转移的危险因素分析

1.中山大学附属江门医院(江门市中心医院)核医学科(广东 江门 529070)

2.中山大学附属江门医院(江门市中心医院)放射科(广东 江门 529070)

3.中山大学附属江门医院(江门市中心医院)病理科(广东 江门 529070)

段晓蓓1 张嘉瑜2 孙丽霞3邹伟强1 秦贵磷1 伍日照1黄斌豪1,*

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，发病率占癌症总发病人数的11.6%，死亡率占癌症总死亡人数的18.4%[1]。按组织学类型可将肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)，分别占肺癌的85%和15%[2]。淋巴结转移是NSCLC预后的重要因素，影响患者诊疗方案的制定[3]。对于没有发生淋巴结转移的NSCLC患者，推荐采用微创手术切除方式，尽可能保留更多的肺功能，提高患者术后生活质量[4]。隐匿性淋巴结转移(occult lymph node metastasis，OLM)是指影像学检查无阳性发现，但病理组织学证实有转移性淋巴结。发生OLM的NSCLC患者风险系数明显增加，需要积极的治疗手段，如扩大病灶切除范围、系统性淋巴结清扫和术后辅助化疗等，以改善临床预后生存[5]。因此，术前准确判断NSCLC患者有无发生OLM对治疗方案的选择非常重要。本研究回顾性分析临床Ⅰ期NSCLC PET/CT代谢参数和高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)影像学征象，筛选独立危险因素用来预测OLM，从而指导临床进行精准诊疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性研究，经过医学伦理委员会批准，并豁免纳入患者

Risk Analysis ofOccultLymph Node Metastasis Using HRCT and 18F-FDGPET/CT in Patients with StageⅠNSCLC知情同意书。

收集2017年1月至2020年5月在我院接受手术根治切除术，并经病理组织学证实的原发性肺癌患者。纳入标准：术后病理组织学和免疫组化诊断为NSCLC；术前2周内行18F-FDG PET/CT检查；CT影像学表现为孤立性肺部病变；PET/CT影像分期为cN0M0；术前未行任何放化疗。排除标准：支气管纤维镜或CT引导下穿刺活检确诊的NSCLC；不符合手术标准或拒绝手术；既往恶性肿瘤病史；术前接受过新辅助治疗。共收集临床Ⅰ期NSCLC患者156例，其中男75例，女81例；年龄范围19~81岁，平均年龄(60.1±11.2)岁。

1.2 仪器与方法采用Discovery VCT 64型 PET/CT扫描仪(美国GE公司)，氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)由广州原子高科有限公司提供，18F-FDG放化纯度>95%。所有患者检查前空腹至少6h，采指尖血测血糖，控制血糖水平<8.1mmoL/L，静脉注射18F-FDG 3.70~5.55MBq/kg，随后嘱患者安静平卧休息40~60min，排空膀胱后行体部PET/CT显像。CT扫描参数为自动管电流技术，随扫描部位不同而动态变化，螺距为0.516∶1，管电压为120kV。PET扫描采用3D采集方式，2~3min/床位，5~7个床位。应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建，最终获得三维图像。吸气屏气状态下采用HRCT对肺部病变进行扫描，层厚为0.625mm。

1.3 图像分析所有患者的PET/CT图像由2名有丰富经验的核医学医师单独阅片，阅片结果不一致时，经共同协商达成一致。沿肺部病灶勾画感兴趣区(ROI)，由工作站软件自动计算得出最大标准化摄取值(SUVmax)。在HRCT中，采用肺窗和纵隔窗进行观察。肺部病灶的HRCT特征包括径线(横断位最大层面肺部病灶长径和垂直短径的平均值)、位置、病灶实性成分比例PSC(横断位最大层面病灶实性成分径线与病灶总径线的比值)、形态、“分叶征”、“毛刺征”、“空泡征”、“空气支气管征”、“胸膜牵拉征”、周围肺气肿[6-7]。

1.4 病理组织学诊断将所有患者术后切除的病灶组织标本进行常规病理检测。病理由2名经验丰富的胸部病理学医生评估。诊断依据参考2015年WHO胸部肿瘤学分类标准[8]。本研究将符合纳入标准的病例按照有无发生OLM分为阳性组和阴性组。

1.5 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。对数据进行正态性检验和方差齐性检验，服从正态分布且方差齐性，用(±s)表示，采用单因素方差分析，不满足者，使用非参数检验。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。采用多因素Logistic回归筛选变量，分析OLM的危险因素，建立回归方程，对有统计学差异的变量指标进行受试者特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线分析，采用曲线下面积(area under curve，AUC)评价诊断效能。以P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 156例患者的临床基本特征根据病理组织学诊断结果有无发生OLM，入组临床Ⅰ期NSCLC患者分为阳性组32例，男18例，女14例，年龄范围为33~76岁，平均年龄(60.22±10.66)岁；阴性组124例：男57例，女67例，年龄范围为19~84岁，平均年龄(60.09±11.39)岁。两组在性别、年龄上的差异均无统计学意义(χ2=1.077，P=0.299；Z=-0.285，P=0.775)。OLM阳性组病灶径线范围为10.0~40.0mm，平均径线为(23.86±9.38)mm，大于OLM阴性组[病灶径线范围为5.0~40.0mm，平均径线为(20.78±8.08)mm]，但两组间差异无统计学意义(Z=-1.460，P=0.144)。OLM阳性组和阴性组在病灶位置、病理亚型间分布差异无明显统计学意义(χ2=8.891，P=0.064；χ2=2.639，P=0.267)。见表1。

2.2 HRCT影像学特征对比分析病灶实性成分比例PSC范围为0~1.0，OLM阳性组平均值为0.99±0.06，高于阴性组(0.88±0.27)，两组间差异具有统计学意义(Z=-2.391，P=0.017)。OLM阳性组和阴性组在病灶密度、形态、“分叶征”、“毛刺征”、“空泡征”、“空气支气管征”、“胸膜牵拉征”、周围肺气肿等影像学征象之间的差异均无统计学意义(χ2=5.754，P=0.056；χ2=0.456，P=0.500；χ2=0.139，P=0.709；χ2=0.000，P=0.984；χ2=0.723，P=0.395；χ2=0.357，P=0.550；χ2=0.010，P=0.920；χ2=0.057，P=0.812)。见表1。

2.3 18F-FDG PET/CT影像表现OLM阳性组肺病灶均不同程度摄取FDG且代谢增高，SUVmax范围为1.2~34.2，平均值为10.92±6.53(图1)，明显高于OLM阴性组[SUVmax范围为0.5~21.2，平均值为6.09±4.84(图2)]，两组间差异具有统计学意义(Z=-4.141，P<0.001)，见表1。

表1 临床I期NSCLC OLM阳性组和阴性组的临床特征和PET/CT影像学特征对比分析

2.4 多因素Logistic回归及ROC分析单因素分析提示病灶实性成分比例PSC、SUVmax可能是预测隐匿性淋巴结转移的潜在危险因素，而多因素Logistic回归分析提示，仅SUVmax纳入回归方程，回归系数为0.154，Wald值为15.365，P=0.000，回归方程为P=1/{1+exp[-(-2.626+0.154x 1)]}，x 1代表SUVmax，提示SUVmax是预测临床Ⅰ期NSCLC发生OLM的独立危险因素，OR值为1.167(95%置信区间：1.080~1.260；P<0.001)。通过ROC曲线分析诊断效能，结果显示SUVmax最佳阈值为7.9，对应曲线下面积(AUC)为0.738，敏感度、特异度和准确度分别为71.9% 、69.4%和69.9%(图3)。

图3 基于18F-FDG PET/CT和HRCT的模型预测I期NSCLC隐匿性淋巴结转移的ROC曲线图

表2 PET/CT参数预测I期NSCLC 发生OLM的Logistic回归分析

3 讨 论

NSCLC的精准诊断和分期是制定临床诊疗策略的重要参考依据。研究表明，如果NSCLC存在OLM，需要采取积极的治疗策略，如标准肺叶切除术及系统性淋巴结清扫术[5,9]。同时，OLM是肺癌局部复发的重要因素，与cN0期NSCLC术后的预后不良明显相关[10-11]。因此，通过18F-FDG PET/CT、HRCT影像学检查术前准确预测NSCLC有无发生OLM，对患者临床治疗方案选择和危险分层管理具有重要临床意义。

既往文献报道cN 0期NSCLC患者OLM的发生率约为7.6%~22.1%[12-16]。本研究纳入了156例临床Ⅰ期NSCLC，其中32例发生OLM(20.5%)，总体发生率与文献报道一致。

18F-FDG PET/CT显像在肺癌中具有重要的临床应用价值[17]，已广泛应用于术前临床诊断分期，利用形态学和功能代谢信息可以有效鉴别良性和转移性淋巴结[18-19]。研究证实PET/CT在纵隔淋巴结分期中具有重要的临床价值[20-21]。本研究选取了cN0期NSCLC，即PET/CT检查未见FDG异常摄取增高的肿大淋巴结，分析PET/CT、HRCT影像学特征与OLM之间的关系，单因素分析提示病灶实性成分比例(PSC)、SUVmax与OLM有关，阳性组PSC、SUVmax均高于阴性组，两组间差异具有统计学意义(P<0.05)，而性别、年龄、病理亚型、病灶位置、径线，以及其余HRCT影像特征之间差异均无统计学意义(P>0.05)。丁重阳等[22]的研究了18F-FDG PET/CT预测周围型NSCLC小病灶发生OLM的价值，认为性别、年龄、肿瘤位置、病理类型均与OLM无关，这与本研究结果一致。Hayashi等[23]认为CT影像中原发肺癌实性成分的大小具有预测淋巴结转移的潜力。李琼等[24]分析了136例直径≤3cm的肺腺癌患者，研究认为肿瘤的实性成分大小、SUVmax是肺腺癌淋巴结转移的重要预测因子，而肿瘤的大小不是预测淋巴结转移的独立因素，其中非实性结节(磨玻璃结节)7例，均未见淋巴结转移。本研究中单因素分析得出PSC与隐匿性淋巴结转移有关，PSC越高，发生OLM的几率就增大，其中非实性结节8例，均未见发生OLM，与文献报道一致。但多因素分析显示PSC并不是独立危险预测因素，可能与病例研究样本的选择有关。

本研究认为SUVmax是预测临床Ⅰ期NSCLC患者OLM的独立危险因素，OR值为1.167(95%置信区间：1.080~1.260；P<0.001)；ROC分析结果显示SUVmax最佳阈值为7.9，对应曲线下面积(AUC)为0.738，敏感度、特异度和准确度分别为71.9% 、69.4%和69.9%。Li等[25]研究认为FDG摄取增高是病灶较小的T1期NSCLC淋巴结及远处转移的潜在预测因子。Miyasaka等[15]分析了265例cN0NSCLC患者，指出原发灶的SUVmax是预测病理性淋巴结转移的非常有意义的指标，可显著预测术后淋巴结状态，特别是原发灶SUVmax较高的NSCLC，可能有隐匿性淋巴结转移，可为进一步的术前方式提供准确的分期， SUVmax≥10的NSCLC患者中，纵隔淋巴结受累的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为49.0%、83.2%、76.6%、41.0%和87.3%。Xiang等[26]认为SUVmax联合肿瘤大小预测NSCLC隐匿性淋巴结转移具有潜在的临床价值，SUVmax为4.35时，敏感度为92.9%，特异度为55.0%。吕律等[27]认为临床IA期肺腺癌原发灶SUVmax>2.405、中央型病灶和高危险病理分级为OLM的独立危险因素。本研究得出SUVmax是预测临床Ⅰ期NSCLC发生OLM的独立危险因素，为肿瘤生物学侵袭性的衡量指标，与文献报道一致，不同之处是SUVmax诊断阈值较高，为7.9，原因可能是本研究纳入的NSCLC中，实性病灶所占比例较高，为82.7%(129/156)，而亚实性肺结节多为惰性生长，肿瘤生物学侵袭性较低，SUVmax普遍明显低于实性结节，应该是导致SUVmax诊断阈值较高的原因。

本研究存在一定的不足：(1)本研究为回顾性研究设计，存在不可避免的选择性偏倚；(2)样本量有限，需要多中心数据进行前瞻性研究；(3)文献报道肿瘤代谢体积MTV是cT1-2N0M0期肺腺癌发生OLM的独立预测指标[28]。本研究未纳入上述指标，有待进一步研究。

综上，临床Ⅰ期NSCLC病灶的PSC和SUVmax与OLM密切相关，SUVmax是预测临床Ⅰ期NSCLC患者发生OLM的独立危险因素，可为临床诊疗策略提供影像学依据，推进个体化治疗。