新型冠状病毒肺炎和肺栓塞

陈贞，吴志雄

[关键词]：新型冠状病毒；肺炎；肺栓塞

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是本世纪全球面临的最大的公共卫生事件，截至2021年7月已累计感染者超过1 亿7 千万例，累计死亡超过370 万例（来源：WHO）。随着越来越多的临床观察和病理结果报告，该疾病不仅造成急性呼吸窘迫综合征（ARDS），还累及全身多器官，包括肺内和肺外的血栓形成。静脉血栓栓塞症（VTE）是指血液在静脉血管内凝固并堵塞管腔，其包括下肢静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。一项回顾性研究显示40%的COVID-19 患者存在静脉血栓栓塞症（VTE）高风险[1]。这些VTE 高风险患者普遍年龄较大（≥70 岁），出血和需要机械通气的风险更高，并且有更高的死亡率。作者回顾2020年迄今发表的相关文献，探讨COVID-19 引起肺栓塞的病理和机制，并提出可能的预防和治疗方法。

1 流行病学

COVID-19 是目前正在全球流行的，由新型冠状病毒引起的，严重的急性呼吸系统综合征[2],老年患者是这一疾病的高危人群[2]。越来越多的临床观察和尸检报告显示，该疾病不但引起ARDS，而且还引起全身多器官病变，包括血管病变、栓塞和血栓形成[3]。研究发现COVID-19 患者有非常高的静脉血栓栓塞症和肺栓塞的发生率[4,5]。一项纳入26 个临床研究4 382 例患者的荟萃分析发现，男性发生静脉血栓栓塞症（VTE）的比例明显高于女性，COVID-19患者VTE 的发生率为28.3%，其中重症和轻症患者的VTE发生率分别为38.0%和17.2%[4]。COVID-19 患者肺栓塞（PE）的发生率为17.6%，卧床的老年患者尤其容易发生，重症和轻症患者的PE 发生率分别为21.7%和12.5%[4]。在重症COVID-19 患者中，发生VTE 的患者的死亡率明显高于未发生VTE 的患者（OR，2.02；95% CI，1.15-3.53；= 0.014）[4]。发生PE 的患者也相对更需要机械通气，更有可能收入ICU，并且住院时间也更长[5]。

2 机制

有学者提出COVID-19 导致PE 的可能机制，包括造成血栓和栓塞的高凝状态，以及造成微血管血栓的直接血管内皮损伤[6]。病毒通过跨膜刺突（S）糖蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体相互作用而进入肺泡内皮，继而引起促炎细胞因子和趋化因子的释放[7]。内皮细胞被激活并上调粘附分子的表达，如细胞间粘附分子1（ICAM-1）、P-选择素、E-选择素等，导致血小板和白细胞的募集以及补体激活[7]。同时，补体通路的激活通过增加内皮和单核细胞组织因子来增强凝血过程，从而促进血小板的进一步激活[7]。这些机制会导致过度的血栓形成、纤溶抑制、血栓性炎症的发生，最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍。

3 病理解剖

作为一种新出现的疾病，病理解剖和组织学检查可以为COVID-19 病理生理学研究提供宝贵资料。作者回顾了迄今为止发表的27 项有关COVID-19 肺血管血栓和栓塞的病理报道（见表1）。这些病理报道发现，患者大多数为老年人，并且既往存在高血压等心血管疾病。COVID-19 患者的病理解剖结果显示，肺实质坚实、充血、沉重且存在弥漫性水肿，肺内血栓形成及炎症，组织学发现弥漫性肺泡损伤、细胞纤维黏液样渗出物、单核细胞浸润、多核巨细胞浸润、淋巴细胞浸润、中性粒细胞浸润和巨噬细胞浸润，有些肺组织表现出慢性间质性肺炎和机化性肺炎改变[8]。除了肺部病变外，也有报告显示在下肢深静脉和前列腺静脉丛中也发现血栓[3,9,10,11]。病理解剖还在患者的不同器官中（心、肺、肠、肾）发现内皮炎证据[12,13]。并且在内皮细胞中发现病毒颗粒，表明病毒可能直接感染了内皮诱发内皮炎的发生[14]。对肺部的解剖还发现，弥漫性肺泡损伤（DAD）往往与血栓形成同时存在。一些患者的肺部还发现大量巨核细胞（MK）浸润，其在调节血小板平衡方面起着关键作用，这些巨核细胞可能参与了COVID-19 患者血栓栓塞事件，但具体的作用机制仍然研究较少[15,16,17]。

表1 COVID-19 患者病理解剖的大体和镜检结果

4 临床表现及实验室检查

PE 的主要临床表现为气促，胸痛，咳嗽，发热等，与COVID-19 的临床症状非常相似，依据临床表现很难将PE与原发病相鉴别。研究发现，D-二聚体升高、低淋巴细胞计数和凝血酶原时间延长可能是这些患者发生肺栓塞的标志物[4,18]。在一项2 377 例COVID-19 患者的观察性研究发现，76%的患者存在D-二聚体升高，这其中75 岁及以上的老年患者占75.3%19。D-二聚体是纤溶降解产物，其升高与COVID-19栓塞发生密切相关。一项针对349 例COVID-19住院患者的观察性研究发现，发生PE 患者的平均年龄为66.5 岁，D-二聚体大于2 590 ng/mL 与PE 风险增加17 倍，密切相关20。一项最近的多中心回顾性研究中，入院时的纤维蛋白原和D-二聚体、D-二聚体＞1.5 倍组成的模型可以很好地预测住院COVID-19 患者发生VTE 的风险，该模型的敏感性为0.93，特异性为0.71[21]。另外，一部分COVID-19重症患者的低氧血症和肺顺应性损害不成比例，有学者假设肺栓塞是造成这一现象的原因[22]。

床旁超声若发现肺动脉近端或右心腔内可见血栓、右心室或右心房扩大、肺动脉高压、肺动脉增宽、右心室呈“D”型、60～60 征、McConnell's 征等表现，有助于鉴别诊断肺栓塞[23]。联合应用60～60 征和McConnell's 征可提高急性肺栓塞检出率（敏感性36%，特异性94%）[23]。对于高度疑似肺栓塞并且有转运条件的情况下，建议行CT 肺血管造影（CTPA），血管造影显示肺血管段水平以上的栓子可确诊PE[24]。

5 预防和治疗

如果确诊PE，根据现有的循证指南对没有COVID-19的患者进行抗凝治疗剂量的推荐，可以参考既往相关指南的说明[25]。基于对COVID-19 相关PE 的流行病学调查和病理生理认识，多个全球指南推荐进行抗凝预防（表2）。根据全球COVID-19 血栓形成协作组和国际血栓与止血学会（ISTH）建议，应使用特定评分对所有住院个体进行PE风险分层，如Geneva 评分等[26,27]。排除禁忌证后（例如活动性出血和严重血小板减少），绝大多数COVID-19 患者，包括卧床或重症监护的患者，都需要接受院内PE 预防[26,27]。目前，对于在未确诊PE 的情况下应给予预防剂量还是治疗剂量还没有达成共识。来自武汉的回顾性临床数据表明，在符合脓毒症相关凝血病（sepsis-induced coagulopathy，SIC）标准或D-二聚体显着升高的重症COVID-19 患者中，给予预防剂量的普通肝素（UFH，每天10,000～15,000 U）或低分子肝素（LMWH，每天40～60mg 依诺肝素）至少7d，与更好的预后相关[28]。但也有报道虽然已经预防性使用抗凝治疗，但仍然无法避免PE 的发生[29]。由于COVID-19 的病理生理包括肺部微血栓，已经有医者尝试在COVID-19合并ARDS 的患者中使用溶栓治疗，虽然这些研究声称改善了患者的低氧血症、死腔通气和血流动力学，但可能仅仅短期临床获益[22,30]。迄今为止，尚不确定接受PE 预防的COVID-19 患者在出院后是否应进行抗凝治疗。意大利血栓和止血学会（Italian Society for Haemostasis and Thrombosis，SISET）指南建议，如果存在VTE 风险因素（即行动不便、体质指数＞30、VTE 既往史、癌症等），应在出院后持续预防血栓7～14 d[31]。

表2 VTE 和PE 的预防建议

6 结论

COVID-19 患者发生PE 的风险大大增加，特别是老年患者，这需要引起临床重视。因为疾病的特殊性，PE 的发生常常比较隐匿，需要通过实验室检查和危险分层及时发现，早期干预。对于存在PE 风险的患者要积极预防血栓，根据共识推荐预防措施需持续到出院后一段时间。尽管目前已经对COVID-19 的血栓形成机制有了一定的了解，尚需要进一步深入研究其发病机制。目前抗凝预防和治疗的推荐主要基于专家共识，期待未来更多关于COVID-19 感染期间的抗凝治疗的数据，特别是来自随机对照临床试验的老年患者数据。