基于RAGE-TLR4串扰的高糖影响牛肺泡巨噬细胞促炎细胞因子释放的分子机制

谭天宇，才冬杰，苟丽萍，任志华，左之才

(四川农业大学动物医学院，动物疫病与人类健康四川省重点实验室，成都 611130)

葡萄糖是细胞重要的能量来源，但现有研究发现高浓度的葡萄糖(以下简称高糖)具有促进炎症反应的作用[1-2]。在牛相关体外研究中已证实高糖能够促进牛肝细胞释放促炎细胞因子，从血糖角度解释了肝炎症损伤的可能原因[3]。犊牛断奶、运输等应激与呼吸道疾病发病率、严重程度有关，并且在应激过程中血糖显著升高[4-5]，血糖升高也被认为是影响牛呼吸道疾病综合征严重程度的标志物之一[6]。肺泡巨噬细胞是调节肺部炎症反应，维持肺炎症微环境的免疫细胞[7]，在牛呼吸道疾病的发生发展中发挥重要作用[4]。然而葡萄糖浓度的升高对于牛肺泡巨噬细胞(bovine alveolar macrophages, BAMs)促炎细胞因子释放的影响及其机制尚不清楚，缺乏相关研究。

目前研究发现，高糖能上调糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation end products，RAGE)与Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)，活化下游核转录因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，从而促进促炎细胞因子的合成与释放[8-9]。当RAGE与TLR4均被激活时会发生受体间串扰，对下游共同的信号通路NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等产生协同激活作用[10-11]。髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR4下游MyD88依赖途径中重要的接头分子[12]，有研究指出MyD88可能在RAGE信号通路中也发挥接头分子的作用，传导来自RAGE的炎症信号[13]。但RAGE与TLR4能否协同上调MyD88的表达使其进一步激活，尚未有研究证实。另外，受体间串扰也表现受体的功能与表达会互相影响，如抑制TLR4会一定程度抑制小鼠单核巨噬细胞TLR2的功能与表达[14]。……