孕期遗传咨询与耳聋基因筛查对于特殊家庭出生缺陷防控的临床价值

勾宪飞

【摘 要】全国每年近2000万新生儿，其中就有约2万例先天性耳聋患儿。为贯彻国家的“出生缺陷三级预防体系”，推进孕前及孕期耳聋基因检测技术普及与推广，就可减少先天性耳聋出生缺陷。以下面一例家庭为例进行分析。

【关键词】孕期遗传咨询；耳聋基因筛查；出生缺陷防控

1 咨询背景

患者，男性，23岁，先天耳聋患者，因“耳聋家族史，婚检后，有生育意愿”来我科遗传咨询。

现病史：患者自2岁始發现无听力，不能发音；重庆儿童医院就诊考虑“先天性耳聋”，因家庭经济原因未诊治，现仍听力丧失，无法语言交流，受教育程度初中，智力正常。妻子23岁女性，出生后听力丧失，无法语言交流，受教育程度初中，智力正常。患者小妹妹出生后听力筛查发现听力障碍，经佩戴助听器后现有部分听力，智力正常。患者二妹听力正常，而且患者父母均为听力正常人群。妻子父母及弟弟均为听力正常人群。

患者夫妻常规于我院婚检，考虑先天性耳聋遗传家族史，遂转诊来我科遗传咨询家族性耳聋病因及下一代再发耳聋风险。

家族史：患者二妹听力正常，而且患者父母均为听力正常人群。妻子父母及弟弟均为听力正常人群。

家系图：

2 咨询诉求

2.1 推测可能的疾病，是否为遗传性疾病，遗传方式如何？

2.2 如为遗传性疾病，需做哪些检查？

2.3 咨询就诊者夫妻子代再发耳聋风险？

2.4 如何尽量避免子代再发耳聋风险？

3 首次遗传咨询告知

3.1 先天性耳聋基因遗传方式为常染色体隐性遗传为主，也有小部分为线粒体母系遗传。根据患者家系图判断，患者家庭为常染色体隐性遗传可能性最大；其妻子尚不确定遗传方式。

3.2 根据家系图初步考虑，建议患者夫妻、患者父母及患者小妹妹五人共同抽血进行耳聋基因筛查。

3.3 制定筛查方案：为节约经济成本，先行患者夫妻二人行全外高通量测序检测，查见耳聋致病基因后再进行家属三人验证。但需告知现目前基因检测技术仍有局限性，不能完全保证能够查明致病基因、明确诊断与遗传方式，且基因检测费用偏昂贵。

3.4 检测方法：①先行患者夫妻双方全外显子高通量测序，重点查找遗传性耳聋相关的基因。②如果夫妻双方查见耳聋致病基因，尤其患者本人查见致病基因。③根据患者夫妻及家属验证结果，分析先天性耳聋致病基因及夫妻二人子代再发耳聋风险，并给出子代出生缺陷防控方案。④告知相关检测费用偏贵，且不能完全保证能够明确致病基因与遗传方式。

4 基因检测结果分析

患者（先证者）遗传病基因检测 NGS测序结果：检出 1 个致病变异。

对先证者进行了检测范围内的共 20000 个遗传性疾病基因组合外显子及其邻近±10bp 内含子进行了检测，本次检测发现GJB2基因存在1个致病突变。GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs），纯合移码突变；综合判定为致病变异，GJB2 c.235del 变异为导致常染色体隐性耳聋的常见致病变异。

先证者父母及妹妹行家系验证，证实父母为GJB2_ex2 c.235del（p. Leu79fs）杂合突变携带，其妹妹为GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）纯合突变患者。

5 第二次遗传咨询

5.1 向患者（先证者）解读报告结果：综合临床表型、基因检测及家族史，受检者为GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）纯合突变患者，证实家族性耳聋致病病因，分别来自患者父母，常染色体隐性耳聋 1A 型，为AR遗传。先天性耳聋为常染色体隐性遗传病，患者同胞有25%发病风险，25%为正常个体，50%为GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）杂合突变携带。

5.2 向患者妻子解读报告结果：结合临床表型、基因检测结果，考虑受检者致病基因为GJB2与USH2A双重所致可能。因无家系验证，无法确定致病基因来源。

6 建议

6.1 根据该基因检测结果，明确先证者家族性耳聋为AR遗传方式，建议先证者二妹尽快行耳聋基因测序检测[1]。

6.2 先证者夫妻子代发生耳聋风险极高，理论大于50%，75%概率可能再发耳聋；考虑耳聋为非致死性畸形；处理：①第三代试管辅助生殖技术，胚胎植入前遗传学筛查；②自然受孕，于18周后尽早行羊水穿刺产前诊断。

6.3 先证者小妹妹，婚前建议其配偶查耳聋基因测序。

7 总结

通过系统的孕前遗传咨询与遗传基因检测，明确了诊断、病因、遗传方式；通过孕前耳聋基因筛查，为先证者夫妻生育一个听力正常的宝宝提供了理论指导，为该致病基因在家族中阻断提供了可能。同时，为先证者妹妹婚育提供了理论依据，避免耳聋患者在家族子代中再次出现，对出生缺陷防控具有重要意义。

参考文献

[1] 唐晓惠，徐建民，林炳柱，等.耳聋基因检测在孕前与产前诊断的应用价值[J].实用医技杂志，2021，28（5）：583-585.