血栓通注射液联合西药常规治疗心绞痛疗效及安全性的Meta分析*

高丹，杨继，翟优，庞稳泰，邓林华，赵英强

1.天津中医药大学，天津 303617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 303250

冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称“冠心病”）发病有年轻化趋势，而且随着老龄化社会的到来，预估今后10年患病人数可能会达到1 100万［1］，所造成的病死率和致残率也不断增加［2－3］。2016年城市急性心肌梗死病死率为58.69／10万，农村为74.7／10万［4］。由于血脂代谢失常，脂质成分堆积可能会形成粥样硬化斑块，随着斑块增多，使得血流不畅，而发生心绞痛［5－6］。从中医角度看，瘀血阻滞、血行不畅是胸痹心痛病的关键病机。心绞痛的西医治疗以药物（抗血小板药、抗心绞痛药、他汀类调脂药等）和血运重建治疗为主，疗效确切。但是在临床治疗中抗心绞痛药物、阿司匹林及他汀类药物的使用率均偏低，使用率最低的为钙离子拮抗剂（32.8%），指南推荐的A类抗心绞痛药物β－受体阻滞剂使用率仅为61.1%，说明心绞痛的药物治疗远未达标［7］。究其原因可能是由于经济原因或各种药物的不良反应等原因导致依从性较低，而血运重建治疗也有一定的手术风险。中成药在心绞痛的治疗中由于其方便、价低、效优等特点，更容易被患者接受。疗效评价问题是这些RCT研究普遍存在的问题，大样本量的Meta分析能够为临床提供循证依据，为中成药与临床治疗搭建平台。血栓通注射液是由中药“三七”制成的中药注射剂，具有行气活血、祛瘀止痛的功效。因此，本研究尝试对目前已发表的RCT研究进行Meta分析，以探索血栓通注射液在心绞痛治疗中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象应用血栓通注射液治疗心绞痛的中／英文临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。

1.2 纳入标准①文献类型：RCT研究。②研究对象：冠心病心绞痛患者，诊断标准参考“2007年中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南”［8］、“不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”及“不稳定性心绞痛诊断和治疗建议”［9－10］，符合表1中任意一项即可诊断冠心病心绞痛。③干预措施：结合组在常规组治疗的基础上合用血栓通注射液，且同一研究的西药治疗必须一致；干预时间不少于14 d。④结局指标：主要结局指标：症状疗效、静息心电图疗效；次要结局指标：血脂水平、不良反应。

表1 冠心病心绞痛诊断标准

1.3 排除标准①重复发表者；②血栓通非注射剂剂型；④两组治疗包含其他中药干预措施；⑤无法获取原始资料。

1.4 文献检索策略计算机检索以下数据库，中国知网、万方数据库、中国生物医学数据库、维普数据库、Pubmed、Embase、The Cochrane Library的中英文文献。中文检索词包括“心绞痛”“血栓通”“随机”等。英文检索词包括：Coronary Disease，Angina Pectoris，Xueshuantong，Randomized Controlled Trial等。以中国知网为例，中文检索详细检索策略如下：（SU＝心绞痛）AND（SU＝血栓通）AND（FT＝随机）。检索时间范围自成立至2020年5月11日。

1.5 资料提取及质量评价由两人独立阅读并提取所有文献资料，根据上述纳入、排除标准检索符合条件的RCT研究以进一步识别，若遇分歧，则请求第三方研究者协助判断。提取作者、年代、心绞痛类型、样本量、年龄、干预措施、干预时间及结局指标等资料。偏倚风险评价参考Cochrane偏倚风险评估工具。

1.6 统计学分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料（低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油）采用加权均数差（MD）合并分析；计数资料（症状疗效、静息心电图疗效、不良反应发生率），采用风险比（RR）合并分析。异质性分析采用ChI2检验，根据异质性大小（I2定量）选择效应模型。I2＜50%采用固定效应模型（fixed－effectmodel，FE）；I2≥50%则进行亚组分析或采用随机效应模型（random－effectmodel，RE）等。Meta分析的水准：α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果共计检索到688篇文献，剔重后获得相关文献268篇，经初筛、复筛最终纳入19个RCT研究，基本特征见表2。

表2 纳入研究的基本特征 （±s，例）

表2 纳入研究的基本特征 （±s，例）

注：SA：稳定型心绞痛；UA：不稳定型心绞痛；AP：心绞痛；①症状疗效；②静息心电图疗效判定；③低密度脂蛋白胆固醇；④高密度脂蛋白胆固醇；⑤总胆固醇；⑥三酰甘油；⑦不良反应

纳入研究第一作者心绞痛类型n（男／女）年龄／岁干预措施 干预时间（t／d）结局指标T C T C T C王泰然［11］ UA 29／31 32／28 25.3±7.1 57.2±7.3 血栓通＋C 西药常规 14①②江波［12］ AP 20／16 19／15 60.2±4.8 60.7±4.9 血栓通＋C 西药常规 14 ①②⑦周德震［13］ AP 33／24 35／22 73.7±6.2 72.2±6.8 血栓通＋C 西药常规 30 ①②③④⑤⑥⑦李妮妮［14］ UA 20／10 21／9 62.5±4.7 61.8±5.8 血栓通＋C 西药常规 14 ①②⑦曹辉［15］ SA 32／18 33／17 51.6±2.9 52.0±2.9 血栓通＋C 西药常规 14 ①②③④⑤⑥⑦崔英［16］ AP 23／18 24／17 58.6±6.2 57.4±5.9 血栓通＋C 西药常规 28 ①③④⑤⑥⑦张秋谷［17］ UA 36 35 64 64 血栓通＋C 西药常规 14 ①②陈铁牛［18］ UA 18／22 17／23 54 56 血栓通＋C 西药常规 14 ①②③④⑤⑥⑦藕二祥［19］ AP 29／16 32／13 57.1±6.1 56.3±5.6 血栓通＋C 西药常规 14 ①②祁宏［20］ UA 110／90 112／88 67.4±10.2 66.9±10.3 血栓通＋C 西药常规 14 ①②谭建［21］ UA 19／11 20／10 55.0±8.2 56.2±7.1 血栓通＋C 西药常规 14 ①②王丽［22］ UA 25／25 26／24 57.6±4.6 55.9±5.4 血栓通＋C 西药常规 14 ①②⑦刘广梅［23］ AP 21／19 22／18 67.5±7.0 69.0±6.4 血栓通＋C 西药常规 30 ①③④⑤⑥臧传欣［24］ UA 28／15 25／18 57.9±6.1 57.6±6.2 血栓通＋C 西药常规 14 ①②③④⑤⑥⑦赵海军［25］ AP 30／23 31／22 54.9±6.8 56.0±7.1 血栓通＋C 西药常规 14 ①③④⑤⑥陈向明［26］ AP 24／16 23／17 65.8±5.0 66.9±4.7 血栓通＋C 西药常规 60 ①③④⑤⑥⑦费红均［27］ UA 52／20 47／25 61.0±3.0 60.6±2.9 血栓通＋C 西药常规 15 ①⑤⑥李文耀［28］ AP 26／16 22／18 66.3±2.5 66.4±2.6 血栓通＋C 西药常规 14 ①黄天红［29］ UA 48 48 65.3±5.9 65.3±5.9 血栓通＋C 西药常规 14①⑦

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果19项研究均为RCT，偏倚风险评估见表3。

表3 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 症状疗效共纳入19个RCT研究［11－29］，异质性可以忽略，I2＝0%，选择FE模型。结合组症状疗效优于常规组，差异有统计学意义［RR＝1.22，95%CI（1.17，1.27），P＜0.000 01］（图1）。

图1 结合组与常规组症状疗效的M eta分析

2.3.2 静息心电图疗效共纳入12个研究［11－15，17－21，22，24］，异质性可以忽略，I2＝0%，选 择FE模型。结合组静息心电图疗效优于常规组，差异有统计学意义［RR＝1.20，95%CI（1.13，1.27），P＜0.000 01］（图2）。

图2 结合组与常规组静息心电图疗效的Meta分析

2.3.3 低密度脂蛋白胆固醇共纳入8个研究［13，15－16，18，23－26］，异质性不能忽略，I2＝99%，逐一排除纳入文献后进行Meta分析，发现排除周德震等［13］、崔英等［16］、陈铁牛等［18］的研究时，异质性降低，I2＝0%，选择FE模型，对其他5个研究进行亚组分析，在降低低密度脂蛋白胆固醇水平方面结合组疗效优于常规组，差异有统计学意义［MD＝－0.29，95%CI（－0.37，－0.21），P＜0.000 01］（图3）。

图3 结合组与常规组低密度脂蛋白胆固醇的M eta分析

2.3.4 高密度脂蛋白胆固醇共纳入8个研究［13，15－16，18，23－26］，异质性不能忽略，I2＝83%，经亚组分析及敏感性分析，不能确定异质性来源，阅读原文后考虑可能是研究中常规组治疗方法中他汀类药物未提及具体用药种类及用药剂量。采用RE模型，结合组优于常规组，差异有统计学意义［MD＝0.23，95%CI（0.13，0.32），P＜0.000 01］（图4）。

图4 结合组与常规组高密度脂蛋白胆固醇的M eta分析

2.3.5 总胆固醇共纳入9个研究［13，15－16，18，23－27］，异质性不能忽略，I2＝99%，经亚组分析及敏感性分析，不能确定异质性来源，阅读原文后考虑可能是研究中常规组治疗方法中他汀类药物未提及具体用药种类及用药剂量。采用RE模型，结合组优于常规组，差异有统计学意义［MD＝－1.13，95%CI（－1.63，－0.64），P＜0.000 01］（图5）。

图5 结合组与常规组总胆固醇的Meta分析

2.3.6 三酰甘油共纳入9个研究［13，15－16，18，23－27］，异质性不能忽略，I2＝99%，经亚组分析及敏感性分析，不能确定异质性来源，阅读原文后考虑可能是研究中常规组治疗方法中他汀类药物未提及具体用药种类及用药剂量。采用RE模型，结合组优于常规组，差异有统计学意义［MD＝－0.53，95%CI（－0.98，－0.09），P＜0.000 01］（图6）。

图6 结合组与常规组三酰甘油的M eta分析

2.4 不良反应发生率共有10个研究［12－16，18，22，24，26，29］报告了不良反应。其中3个研究［12－13，26］报告两组均未出现不良反应。结合组有7个研究［14－16，18，22，24，29］报告了不良反应，包括1例黑便，8例皮肤瘙痒、皮疹，2例皮下注射部位瘀斑，1例头痛，6例胃肠反应。常规组有3个研究［14－16，18，22，24，29］报告了不良反应，包括2例皮肤瘙痒、皮疹，1例皮下注射部位瘀斑，2例心悸，3例头痛，7例胃肠反应，1例牙龈出血。所有不良反应在休息或经对症处理后均缓解。异质性可以忽略，I2＝29%，选择FE模型，结合组与常规组比较，差异无统计学意义［RR＝1.11，95%CI（0.60，2.05），P＞0.05］（图7）。

图7 结合组与常规组不良反应的Meta分析

3 讨论

由中药三七制成的血栓通注射液具有扩张血管，抗血栓，调节总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等作用［30］，显示了良好的临床效果和应用价值［31－32］。

本次系统评价单个结局分析的结果显示，结合组较常规组在改善症状方面有独特功效。高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油3个指标由于异质性较大，经亚组分析、敏感性分析后，不能确定异质性来源，考虑可能是他汀类药物用药种类及用药剂量不同导致的，尚不能证明血栓通注射液在调节高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油方面有优势。在改善心电图疗效、降低低密度脂蛋白胆固醇水平方面，联合应用血栓通注射液亦显示出优势。低密度脂蛋白胆固醇水平降低，可使动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率、病死率降低［33－35］，心电图疗效改善说明患者的心肌缺血得到改善，证明血栓通注射液可以改善心肌缺血，降低心血管危险因素。血栓通注射液与西药结合用于治疗心绞痛在症状和客观指标上均显示出较好的疗效。

《神农本草经》中记载“三七”有“令人呆闷”“麻舌”等不良反应，并明确指出有些中药是有不良反应。随着科技的发展，中药制剂从传统的“丸、散、膏、丹”剂型，发展至片剂、注射剂等新型剂型。与传统剂型相比，扩大了适应证，使用更加便捷。但同时也增加了不良反应发生的可能。这可能与剂型、工艺、药物自身原因或操作失误等原因有关。19个研究中有10个研究报告了不良反应，7个研究发生了轻微的不良反应，涉及到消化、神经、心血管等多系统，结合组与常规组比较，差异无统计学意义［RR＝1.11，95%CI（0.60，2.05），P＞0.05］。10个研究普通存在一些问题，如报告的不良反应不详细，未对发生不良反应的原因进行分析，与药物的相关性分析不到位，存在缺乏长期的药品安全评价，缺乏不同年龄段用药不良反应的监测等问题。需对其不良反应做进一步研究，探讨其发生原因、机制，制定精确的预防措施，研制预试试剂，降低不良反应发生率。

本系统评价的局限性：①纳入的研究多为单中心、小样本的RCT研究，均未设盲法，质量不高，可能影响结果的可信度；②干预措施中涉及的西药种类较多，且没有评价不良反应与血栓通的相关性；③各研究的用药疗程、剂量不同，西药常规治疗未统一标准，临床异质性较大；④纳入的19个RCT均未研究报告患者的心血管病死率或全因病死率，故无法得知联合治疗是否能改善患者该项终点结局指标；⑤本研究病例用药疗程一般为14 d，缺乏长期使用血栓通注射液的安全性报道；⑥中成药的使用应注重辨证论治，如忽略了证候用药则会出现“药不对证”的情况，从而降低药物的疗效甚至会引起不良事件的发生［36］。本次系统评价纳入的文献研究未充分考虑辨证论治，有可能对结局产生影响。

综上所述，现有证据表明，结合组与常规组相比，可更好地改善心绞痛症状、心电图疗效指标，降低低密度脂蛋白胆固醇。本系统评价可为提高心绞痛的临床治疗效果提供一定参考价值，但仍存在局限性，在临床治疗中应根据实际情况，参考本系统评价结果。