复方妥英麻黄茶碱片致发作性共济失调1例并文献复习

王 展， 魏 娜， 王雪梅， 冯 涛

复方妥英麻黄茶碱片是一种含有苯妥英钠的治疗哮喘的非处方药物，因其价格便宜、疗效显著、容易获得，被基层医院广泛使用。但患者因使用剂量不当容易导致苯妥英钠中毒，从而出现共济失调等神经系统症状。本文报告了1例间断服用复方妥英麻黄茶碱片导致发作性共济失调的病例，同时对于既往病例进行总结和复习，分析讨论苯妥英钠中毒表现和发作性共济失调的鉴别诊断。

1 临床资料

患者，女性，60岁，主因“发作性头晕10 y，加重伴行走不稳3 y”于2020年6月5日收入院。患者10 y前起每年夏天(6、7、8月份)出现持续性头晕，为昏沉感，无视物成双、视物旋转，无明显肢体无力或行走不稳。3 y前出现头晕加重，伴有四肢乏力、走路不稳，严重时向后跌倒(多在夏天发生)，无意识丧失，无抽搐。伴记忆力减退，无波动性，无幻觉。1 y前因头晕加重四肢乏力无法行走于外院住院，完善腰穿提示脑脊液蛋白0.74g/dL(0.2～0.45 g/dl)，潘氏试验弱阳性，脑脊液白细胞正常(具体数据未提供)，诊断为“吉兰-巴雷综合征 多系统萎缩？体位性低血压”给予甲钴胺片0.5 mg Tid、多哌奈齐5 mg Qn、奥氮平1.25 mg Qd后部分好转，可下地行走，仍有行走不稳，遂服药21 d后自行停药。2 d前患者再次出现头晕加重，无法起床和行走，曾出现一过性意识模糊，伴有四肢僵硬胡乱舞动、牙关紧闭、双眼向前凝视，持续半小时后自行缓解。病程中无耳鸣、听力下降，头晕与体位变化无关。既往：哮喘15 y，每年多在6、7、8月发作，发作时服用复方妥英麻黄茶碱片后可缓解，未发作时不服药。吸烟30 y，10支/d。入院查体：左侧卧位血压：149/76 mmHg，心率57 次/min；立位即刻血压：131/77 mmHg，心率65 次/min；立位1 min血压：124/76 mmHg，心率58 次/min；立位3 min血压：145/81 mmHg，心率61 次/min；立位5 min血压：151/81 mmHg，心率61 次/min，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：神清，构音障碍，时间、地点、人物定向力减退，记忆力减退、计算力减退，理解判断力正常。颅神经查体未见异常。四肢肌力V级，肌张力正常。双侧轮替、指鼻试验、双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征阳性。行走时需搀扶，步基宽，后拉试验阳性。双侧巴氏征阴性。辅助检查：颈髓MR平扫(2019年8月16日)：C5-6椎体水平脊髓异常信号，C3-4及C6-7椎间盘突出，C2-3及C4-5椎间盘变性，提示颈椎病。MMSE(小学文化)：21分(定向力-4，记忆力-1，注意力-2，回忆能力-1，语言能力-1)；MoCA：12分(视空间与执行功能-3，命名-1，记忆-1，注意力1，语言-1，抽象-2，延迟回忆-5，定性-4)。血常规、生化、甲状腺功能、肿瘤标志物检查未见异常。头部核磁：可见双侧小脑萎缩(见图1)。脑电图未见异常。膀胱残余尿为26 ml。肛门括约肌肌电图未见神经源性受累。复查颈椎核磁提示C5-6水平髓内异常信号，软化灶可能，C5-7椎间盘轻度突出。结合患者症状、体征和影像学检查，考虑为共济失调综合征，结合患者整个病程呈发作性过程，时好时坏，不除外发作性共济失调。入院后给与对症支持治疗，患者病情逐渐好转稳定，未再出现意识模糊和头晕加重，可自行下地行走。患者反复发作共济失调，对症治疗后症状又明显好转，需进一步寻找共济失调加重的原因。通过再次详细询问病史，患者诉平时也有头晕症状，但头晕加重往往在夏天比较多见，此次头晕症状加重前有哮喘发作，自行服用复方妥英麻黄茶碱片4片Tid*2 d，考虑不除外苯妥英钠中毒所致的共济失调。查苯妥英钠药物浓度为0.78 ug/ml(距停用复方妥英麻黄茶碱片已7 d)(浓度范围为10～20 μg/ml)，提示患者体内苯妥英已基本代谢，也提示患者曾服用苯妥英，进一步验证了患者共济失调发作性加重为间断服用复方妥英麻黄茶碱片所致。明确病因后，给与患者B族维生素、辅酶Q10等药物治疗，并请呼吸科会诊调整抗哮喘药物，避免再次服用复方妥英麻黄茶碱片。经上述治疗后患者在7、8月份仍有哮喘发作，但未再服用复方妥英麻黄茶碱片，未再出现发作性意识模糊和头晕加重。9月份后随诊复查，患者病情稳定，查体双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准，但走直线不能，Romberg征阴性，后拉试验阴性。

2 讨 论

以往报道的复方妥英麻黄茶碱片中毒所致的共济失调多为持续性，因为大部分患者合并慢性哮喘，长期服用复方妥英麻黄茶碱片致苯妥英钠浓度过高，达到中毒浓度(超过20 μg/ml)，导致患者出现共济失调、精神症状，甚至有报道出现肌张力障碍、口面部不自主运动[1]。复方妥英麻黄茶碱片每片含苯妥英钠50 mg，麻黄碱5 mg，可可碱和茶碱各12.5 mg，咖啡因7.5 mg，氯苯那敏1 mg，颠茄流浸膏0.009 ml，是以苯妥英钠为主并含有多种作用机制不同的药物的复方制剂，主要用于缓解支气管哮喘和慢性喘息性支气管炎所致的支气管痉挛。其中苯妥英钠的作用机制是抑制Na+、Ca2+等离子跨细胞膜内流，从而对支气管平滑肌、炎症细胞等可产生胞膜稳定作用，进而改善哮喘症状。

复方妥英麻黄茶碱片是非处方药物，因此患者很容易自行购买和服用。近年来对于复方妥英麻黄茶碱片长期大量服用引起的神经系统症状的个案报道屡见不鲜，我们在表1总结了文献的个案报道。另外我们发现很多患者出现共济失调等神经系统症状后未被及时准确诊断，延误了病情。本例患者就因为之前发作性病程和急性加重被误诊为吉兰巴雷综合征，此次住院后的准确诊断也是通过反复详细询问病史获得。但患者此前因长期间断服用该药物，已造成双侧小脑萎缩、认知障碍。因此很有必要向哮喘及慢性支气管炎患者进行健康宣教和药物合理使用的知识普及，同时也需要向基层医生、呼吸专科医生和神经科医生进行相关药物知识的普及和临床症状的识别。

本例患者在疾病诊断时曾考虑为发作性共济失调(episodic ataxia，EA)，该病又称为周期性共济失调，是临床上罕见的小脑性共济失调。EA为常染色体显性遗传病，由编码离子通道的基因突变致病，国内已报道多个经二代测序证实的家系。目前根据基因可分为发作性共济失调共8型(EA1-8)[8]，临床上最常见的是EA1和EA2，EA1发病年龄2～15岁，EA2发病年龄为婴儿至50岁。临床表现为头晕、恶心、呕吐以及发作性小脑共济失调。发作时肌电图可见肌纤维颤搐，发作间期正常；头部MRI可见小脑萎缩，特别是小脑蚓部萎缩多见。治疗方面对乙酰唑胺异常敏感，预后良好。结合本例患者有发作性共济失调病史，头核磁有小脑萎缩表现，不能除外发作性共济失调。但反复追问患者家族史，无类似发病患者，且患者在停用复方妥英麻黄茶碱片后未再出现发作性共济失调，故暂不考虑EA的诊断。

图1 头部核磁显示双侧小脑萎缩

临床上共济失调病例并不少见，尤其慢性起病的小脑性共济失调。韩国[9]一项关于慢性进展性小脑共济失调的病因调查研究结果显示，慢性小脑性共济失调最常见的病因是多系统萎缩，其次是遗传性小脑性共济失调，之后是各种继发性因素导致的小脑性共济失调，包括慢性酒精中毒、感染后、炎症、副肿瘤性、脑表面铁沉积症、中毒等。虽然这些继发性因素导致的慢性小脑性共济失调只占所有研究患者的5.2%，但如果临床除外了多系统萎缩和遗传性因素，一定要详细询问病史和完善相关检查，如腰穿、肿瘤筛查、毒物检测等进一步明确是否存在继发性因素。本例患者的诊断过程就很好的诠释了慢性小脑性共济失调的诊疗流程，规范化诊断流程的建立对于慢性小脑性共济失调的诊断至关重要。