精氨酸剥夺疗法在恶性肿瘤治疗中的研究进展

姚舒洋，张毅

首都医科大学宣武医院胸科，北京 100053

肿瘤细胞的代谢重组十分旺盛，其氨基酸代谢能够为肿瘤细胞的加速生长和增殖提供能量。20世纪30年代Gilroy的研究发现，与标准饮食小鼠相比，富含精氨酸饮食小鼠的肿瘤长得更快，相反，缺乏精氨酸饮食小鼠的肿瘤发生率较低，而且肿瘤长得更慢。更重要的是，精氨酸代谢受抑制后会导致肿瘤细胞溶解，而正常的体细胞并不会受到任何影响。之后，研究者对精氨酸营养缺陷型肿瘤开展了大量研究，发现精氨酸脱亚胺酶（arginine deiminase，ADI）能够有效治疗依赖精氨酸代谢的恶性肿瘤，成为一种抗肿瘤治疗手段。本文综述了ADI类药物单药或与其他类型抗肿瘤药物联合治疗恶性肿瘤的临床前和临床研究结果，现报道如下。

1 精氨酸在恶性肿瘤细胞生长中的作用

1.1 精氨酸代谢

精氨酸是一种半必需氨基酸，正常细胞可摄取外源性精氨酸，也可利用瓜氨酸合成精氨酸。精氨酸是合成蛋白质、尿素、多胺类、胍基丁胺以及谷氨酸和脯氨酸的必需原料，它参与细胞的多种代谢过程，能够促进伤口愈合和生长激素的释放，并具有免疫调节活性（如T细胞受体的表达、杀伤性T细胞的激活、免疫记忆）。此外，精氨酸是一氧化氮（nitric oxide，NO）的唯一底物，而NO在恶性肿瘤的发生发展中意义重大，能够促进肿瘤血管生成，并调控肿瘤细胞DNA的破坏及修复等。

瓜氨酸合成精氨酸具有两种途径：①瓜氨酸通过精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1）合成精氨酸琥珀酸，再通过精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinate lyase，ASL）生成精氨酸；……