人表皮生长因子受体2异常在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

姚舒洋，张毅

首都医科大学宣武医院胸科，北京 100053

近年来，靶向治疗明显延长了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的生存时间，靶向治疗成为NSCLC的重要治疗手段。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是ErbB家族酪氨酸激酶受体的成员之一。HER2没有与配体结合的结构域，但可以通过自体或与其他表皮生长因子家族成员形成异体二聚化，激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）在内的信号通路，产生级联反应，在肿瘤细胞增殖、生长、转移方面发挥驱动作用。

研究者在NSCLC患者中不仅发现了可能作为驱动基因的原发性HER2异常患者，还发现了越来越多的由既往靶向药物治疗诱导的继发性HER2异常患者。与其他NSCLC患者相比，HER2异常患者往往化疗疗效不佳、预后差、总生存时间（overall survival，OS）短。虽然包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（trastuzumab-emtansine，T-DM1）在内的HER2靶向治疗，均可使HER2阳性乳腺癌患者获得明显的生存获益，但这些突破并没有在HER2阳性胃癌及其他实体瘤中推广。本文探讨HER2异常NSCLC患者的表达类型、诊断挑战和治疗策略。

1 HER2异常NSCLC的类型

HER2表达异常NSCLC患者具有3个亚类，包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达。NSCLC患者中，HER2基因突变的发生率为1%～4%，其临床病理特征与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变相似，常见于不吸烟、女性和肺腺癌患者；且作为驱动基因的HER2突变与其他驱动基因如EGFR、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）等互斥。……