非缺血性心力衰竭患者应用伊伐布雷定的有效性与安全性评价

刘颖娴，宋彦君，陈 未，林 雪，赖晋智，黎婧怡，吴 炜

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 心内科，北京 100730)

伊伐布雷定(ivabradine)能够抑制窦房结特有的If电流通道，从而减慢窦性心律，而对房室结、希氏束及血压均无明显影响。目前欧美及中国的心力衰竭(heart failure,HF,简称心衰)指南均推荐将其用于左室射血分数(left ventricular ejection factor，LVEF)< 40%、靶剂量或耐受剂量β阻滞剂治疗后心率仍大于70次/min的心衰患者，以减少心血管死亡和心衰再入院事件[1-2]。既往研究证实了其在缺血性心脏病和左室收缩性心衰患者中的疗效[3-4]，但关于非缺血性心衰患者的研究较少，尚无不同类型心肌病导致心衰患者应用伊伐布雷定的经验。因此，本文回顾性总结了北京协和医院近3年对于不同病因的非缺血性心衰患者使用伊伐布雷定的临床治疗有效性与安全性。

1 材料与方法

1.1 病例选择及分组

单中心回顾性病例研究，筛选2018年1月至2020年2月在北京协和医院住院或门诊就诊的心衰患者，所有入选者LVEF<50%，N末端利钠肽前体(NT-proBNP)>400 ng/mL或脑钠肽(brain natriuretrc peptide,BNP)>125 ng/mL，经过血管造影除外冠心病，并接受常规的抗心衰药物治疗。入组患者均除外下列疾病：持续心房颤动，严重肾功能不全(eGFR<30 mL/min)，高度房室传导阻滞，未控制的恶性肿瘤，原发性瓣膜病，Ⅲ级高血压。入组患者服用伊伐布雷定至少3个月。根据心衰病因将入选者分为两组：原发性心肌病(仅心脏受累)组(17例)和继发性心肌病(心肌病变是系统性疾病一部分)组(21例)。

1.2 病例资料

从北京协和医院HIS系统中采集入选患者的流行病学资料、出院诊断、实验室检查和超声心动图报告。记录伊伐布雷定的治疗指征、起始剂量、最大耐受剂量，详细记录β阻滞剂等合并用药情况。

通过电话和线上、线下门诊随访患者，记录不良事件、药物方案变更以及伊伐布雷定的耐受情况。随访截至到2020年7月。主要终点包括随访期间全因死亡和心衰再入院。无事件生存期定义为随访开始至发生主要终点事件。其他终点事件包括心率、血压、美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级、超声心动图记录的左室内径和左室射血分数的变化、β阻滞剂的剂量等。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 病例资料

本研究共入选非缺血性的心肌病心衰患者38例，其中男性24例(63.2%)，女性14例(36.8%)，中位年龄31.5(26.0，44.0)岁。心衰病因中，原发性心肌病17例，以扩张型心肌病为主(15例)，其他包括心动过速心肌病1例，糖尿病心肌病1例。继发性心肌病21例，包括结缔组织疾病心肌受累10例，代谢性肌病4例，儿茶酚胺心肌病3例，化疗相关心肌病2例，血色病及甲亢各1例。两组患者年龄、性别、初诊时病程、血压比例相当，但继发性心肌病患者中糖尿病更多见，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂服用比例较高，而肥胖、吸烟、沙库巴曲缬沙坦服用比例较低(P<0.05或P<0.01)(表1)。

表1 非缺血心肌病患者临床基线特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients with non-ischemic cardiomyopathy

2.2 服药前后比较

入选患者均接受至少3个月的伊伐布雷定治疗，起始剂量为5 mg/d、10 mg/d的患者比例较高(分别为65.8%及28.9%)。3个月后最大耐受剂量5 mg/d、7.5 mg/d、10 mg/d及15 mg/d患者的比例分别为36.8%、2.6%、50.0%及7.9%。3个月后停药患者6例(15.8%)，其中当地购药困难停药2例，无力承担费用停药1例，心率控制满意后医嘱停用3例。

基线时联合使用β阻滞剂患者比例为81.6%(31/38)，其中10例患者已接受大剂量β阻滞剂治疗。规律治疗3个月后联合使用β阻滞剂患者比例达86.8%(33/38)，其中14例患者能够耐受大剂量β阻滞剂(图1)。

入选患者治疗前后收缩压与舒张压无显著变化，但平均心率从(93.7±13.5)次/min降至(75.89±12.4)次/min(P<0.001)；虽然继发性心肌病组基线心率显著高于原发性心肌病组(99.0±11.4)次/minvs(87.5±13.80)次/min，P<0.01)，但经过伊伐布雷定治疗后两组患者心率没有明显差异[(78.6±13.8)次/minvs(73.4±10.4)次/min](图2)。临床心功能方面，治疗前后患者的NYHA心功能显著改善(2.6±0.7vs1.6±0.8,P<0.001)；超声心动图示左室舒张末内径显著缩小[(63.2±10.5)mmvs(60.7±10.3)mm，P<0.05]，LVEF显著改善(32.3%±7.5%vs42.2%±12.3%，P<0.001)(图3)。

A.doses of β-blockers considered low, medium and high; B.doses summary of β-blockers at baseline and 3-month follow up; C.dose comparisons of β-blockers at baseline and 3-month follow up

*P<0.05, **P<0.001 compared with baseline图2 伊伐布雷定治疗前后心率变化Fig 2 Modifications of heart rates between baseline and treatment of ivabradine

A.NYHA cardiac function;B.left ventricular dimensions;C.left ventricular systolic function;*P<0.05, **P<0.001 compared with baseline

2.3 无事件生存分析

入选患者中位随访9.5(6.0，14.3)个月。38例中， 死亡4例(10.5%)，均为继发性心肌病患者，其中心源性死亡3例，恶性肿瘤进展死亡1例。心衰再入院13例，继发性心肌病(10例)患者心衰再入院比例高于原发性心肌病(3例)患者(47.6%vs17.6%，P<0.001)， 但两组3个月内心衰再入院风险无显著统计学差异。全部入组患者有临床症状的心动过缓及低血压事件分别为1例和2例(表2)。主要终点Kaplan-Meier生存分析显示，原发性和继发性心肌病组患者无事件生存差异无统计学意义(HR:2.42，95%CI: 0.78～6.68，P=0.22)。

表2 非缺血性心肌病患者临床终点事件总结Table 2 Adverse events of involved patients with non-ischemic cardiomyopathy

3 讨论

依伐布雷定具备降低心率但不影响心肌收缩力或血压的特性，但对于非缺血性心衰患者的临床数据尚不足。本研究初步分析了伊伐布雷定用于非缺血性心衰合并心衰患者的疗效。

伊伐布雷定有助于改善原发性心肌病心衰患者的心率和心功能。一项入选125例扩张型心肌病患者的前瞻试验[5]显示， 伊伐布雷定治疗6个月后96.8%的患者心率达标，NYHA心功能、6 min步行距离和血浆BNP水平均显著改善，且左室容积、LVEF、左室整体应变和左室舒张功能均优于对照组。另2项非缺血性心衰的前瞻性研究[6-7]中伊伐布雷定获益类似且安全性良好。此外针对锥虫性心肌病的[8]及围产期心肌病的注册研究[9]中，伊伐布雷定治疗后静息心率显著下降，LVEF、生活质量、心功能和临床症状显著改善。在伊伐布雷定应用于应激性心肌病的个案报道[10]中，若出现严重左室收缩功能障碍且存在肺瘀血伴支气管痉挛，可考虑伊伐布雷定来控制过度代偿的心动过速[11]。此外本研究中有3例原发性心肌病接受了植入式器械治疗，结合伊伐布雷定的治疗有助于强化心率控制和改善心衰，与之前研究结果[12]较为一致。

伊伐布雷定也被尝试用于一些继发性扩张型心肌病患者。在一项前瞻性研究[13]中，20例射血分数<40%的终末期杜氏肌营养不良伴心肌病患者接受了1年随访，伊伐布雷定治疗后平均心率从90次/min降至59次/min，平均LVEF从24%升至32%，主要心血管不良事件显著低于对照组，无事件生存时间更长。回归分析中伊伐布雷定是唯一降低主要心血管不良事件的独立预测因素。本研究入选了4例代谢性肌病及1例炎性肌病合并心衰患者，这些患者使用β阻滞剂联合伊伐布雷定治疗有助于实现心率控制，并改善LVEF和NYHA心功能，减少心衰再入院事件。综上，伊伐布雷定对于继发性心肌病合并心力衰竭患者有部分改善作用。

伊伐布雷定的治疗效果主要得益于其高选择性控制心室率而无负性肌力的血流动力学效应。心动过速诱导的心肌病模型早期即存在神经内分泌激素异常激活和细胞外基质变化[14-15]。心动过速心肌病患者的心肌细胞和线粒体形态会发生改变，伴巨噬细胞主导的心脏炎性反症[16]，而降低心率则能够部分抵消心动过速导致的心脏重构效应。扩张型心肌病患者服用伊伐布雷定3～6个月后血清肿瘤坏死因子α、白介素6和高敏C反应蛋白水平下降，且树突状细胞得以重建[17]。动物和细胞实验表明伊伐布雷定能够减少纤维化，抑制胶原沉积[18]，抑制p38 MPK炎性反应通路并调节钙代谢，从而延缓左室恶化至终末期心衰进程[19]。本研究中继发性心肌病患者中有10例为结缔组织疾病相关的炎症性心肌病，这些患者基础心率较快，对伊伐布雷定的反应更好，这也在我们前期关于炎性风湿免疫病合并急性心力衰竭的小样本人群研究[20]中得到了验证。综上，伊伐布雷定可能存在独立于心率控制之外的左室逆重构效应。

本研究提示伊伐布雷定能够安全有效地应用于原发性和继发性心肌病心衰患者。尤其对于系统性疾病伴心动过速的心衰患者，伊伐布雷定在控制心率之外的潜在抗炎和抗重构效应值得期待。