肠道菌群和神经系统调控机体免疫的研究进展

杨俊 张玉波 田冬辰 王乖芳 裴雄 蔡彦宏

【摘要】肠道菌群被称为是人体内的隐形器官，同时又可以作为一个重要的免疫器官而存在，近年来的诸多研究表明它与人体的健康关系密不可分，是导致人体疾病发生的一个重要内在环境因素。人体肠道内寄生着数以亿计的细菌，它不仅能够调节宿主的肠道营养吸收、新陈代谢，而且对于宿主的免疫功能、神经系统的发育以及对中枢神经系统的活动调节均有不可替代的影响。本文就肠道菌群和中枢神经系统两者调控机体免疫进行综述，以期能够进一步了解两者之间的相互关系以及对于人体免疫功能的影响。

【关键词】肠道菌群;中枢神经系统;细胞因子;免疫功能

当机体受到外界环境刺激时，机体便会发生反应进行抵抗，促进受损组织的修复和愈合。在机体发生损伤刺激时，神经系统会接收损伤信号释放神经递质，产生的神经递质经过特定的途径作用于免疫器官或者免疫細胞，使得免疫细胞表达特定的细胞因子启动免疫应答，研究表明这种途径依赖于神经内分泌-免疫系统调节网络。

1.神经系统与免疫系统的关系

1.1中枢神经系统对免疫功能的调节

中枢神经系统（ Central nervous system， CNS）对免疫系统的调节依赖着一些途径，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic pituitary adrenal axis， HPAA）和自主神经系统两个途径。其中构成HPAA轴的室旁核内含有神经内分泌细胞，该细胞可以产生糖皮质激素。糖皮质激素是机体极为重要的激素，是临床使用广泛的一种强效抗炎剂和免疫抑制剂。糖皮质激素主要通过以下三个方面调节免疫系统：第一，糖皮质激素与糖皮质激素受体（GR）相结合，贮存在细胞质的GR在机体高浓度的糖皮质激素下被激活，激活后的GR被细胞质释放到达细胞核对相关基因进行转录调控，从而抑制各种细胞因子的基因表达调控，从源头上阻断了细胞因子对免疫反应的调节与参与。第二，糖皮质激素作用于免疫细胞，抑制免疫细胞释放免疫分子，从而阻止免疫分子发挥效应。XuWei阐述到糖皮质激素能够阻断MHCⅡ类分子与CD4+T细胞相互结合，抑制T细胞的表达;相反糖皮质激素也能够提高转化生长因子-β的表达活性，它的表达活性提高之后又一次的抑制了免疫细胞的表达。第三，影响Toll样受体的表达，但是糖皮质激素与介导固有免疫应答的模式识别受体之间的相互作用还未得到证实。

中枢神经系统对免疫系统的另一个调节途径是自主神经系统，研究表明自主神经末梢与淋巴器官中的靶细胞能够形成突触样结构，一部分去甲肾上腺素（NE）可直接经此结构调节免疫细胞的活性，另一部分NE则以旁分泌的方式进入细胞外液，扩散至较远距离的免疫分子上，与其上相应的受体结合，发挥交感神经的免疫调节作用。总而言之，关于中枢神经系统对免疫系统的两个调节途径：自主神经系统和HPAA对免疫系统都起着重要的作用，两者相互协调，精确微妙的调节着机体的免疫反应。

1.2细胞因子对中枢神经系统的调节

每一种细胞因子都有特定的信号转导通路作用在人体器官，李沙等人使用IL-6基因敲除鼠制备不同免疫状态动物模型，结果显示IL-6基因敲除鼠外周血IL-1β水平明显低于正常组，而IL-1β是神经免疫途径与IL-6/IL-6R信号通路之间的桥梁连接，则提示IL-6/IL-6R信号通路与神经系统的免疫调节具有密切的关系，IL-6通过网络神经元之间的突触联系能够在CNS影响神经细胞的分泌功能。另有研究表明IL-6与特异性受体IL-6R结合形成IL-6/IL-6R复合物，后者可被糖蛋白130（gp130）激活，从而启动转录激活因子，促进神经系统施旺细胞髓鞘的生成以及少突胶质细胞的分化与生长，因此IL-6/IL-6R信号通路可作为细胞因子影响神经系统的一个典型信号通路。细胞因子的这种特有的信号传导通路介导的免疫调节反应对于维持CNS和免疫系统的稳态具有重要意义，可以确保当机体受到损伤刺激时将引起的紊乱及时的恢复到机体健康时的正常水平。

2.肠道菌群与神经系统的关系

2.1肠道菌群影响神经系统功能的途径

近年来许多学者对于胃肠道的菌群与神经系统之间的信息交流提出了一个新的途径名词：脑肠轴，它主要由神经内分泌途径、免疫、迷走神经等构成，研究表明肠道菌群和神经系统可以通过脑肠轴相互作用。周长帅等人阐述到肠道菌群和肠道上皮细胞也可以合成神经系统分泌的部分神经递质，包括血清5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸盐、乙酰胆碱等，这些神经信号分子通过作用于迷走神经上行纤维传导通路影响神经系统的功能。贾子瑞等人综述到α-突触核蛋白出现在早期PD患者的肠神经系统中，出现的这种情况是由于肠道菌群失调导致α-syn在肠神经系统中集聚，之后沿迷走神经上行纤维到达神经系统，在神经系统集聚而引起机体发病。通过以上阐述说明肠道菌群可经脑肠轴这一途径作用于神经系统，影响神经系统的功能，而且也与许多中枢神经系统疾病的发生有着密切的联系。

2.2肠道菌群对神经系统功能的影响

阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，与帕金森综合征（PD）都是由于肠道菌群分泌异常物质，并通过脑肠轴和血脑屏障进入CNS导致其发生病变，进而激活脑实质内的神经免疫细胞（主要是小胶质细胞）开始发挥免疫调节应答反应。小胶质细胞（ Microglia，MG） 是一种免疫细胞，占脑实质胶质细胞的10%左右，国佳莹等人的综述讲到小胶质细胞有三种存在状态，分别是静息状态M0和被活化后的动态状态M1和M2，当CNS受到异常物质刺激时小胶质细胞由M0转变为M1和M2，在PD患者发病时期，由于CNS受到免疫原性物质的过度刺激，导致小胶质细胞先活化为M1型，又由于小胶质细胞M1型具有免疫原性，促进了IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等促炎因子的释放，加之随着释放时间的积累，促炎因子也不断积少成多，导致CNS的病理变化加重、神经细胞受损加重，最终导致神经系统疾病的发生。通过探讨阿尔茨海默病患者的病理发展过程以及脑肠轴的作用机制，清晰的说明了肠道菌群对于神经系统的影响，在此希望能帮助广大学者更好的理解肠道菌群和与CNS之间的相互影响、相互作用。

3.肠道菌群与免疫系统之间的关系

人体肠道的许多优势菌群能够激活肠道黏膜的免疫细胞分泌具有免疫活性的细胞因子，增加机体的免疫力和抗感染能力。韩桂华等探究了双歧杆菌治疗前后溃疡性结肠炎患者机体内细胞因子的表达水平，主要包括TNF-α、IFN-γ、IL-6及IL-10，结果表明未经使用双歧杆菌治疗前患者的血清中促炎因子TNF-α、IFN-γ、IL-6的含量明显高于正常的人群，而抗炎因子IL-10的水平低于正常人群;经过治疗的患者血清中TNF-α、IFN-γ、IL-6的水平要低于治疗前的水平，IL-10的水平高于治疗前的水平。通过此试验可以有力的证明双歧杆菌能够影响机体细胞因子的表达水平，说明人体肠道菌群可以影响机体合成并分泌部分细胞因子。研究表明肠道菌也可直接作用于淋巴细胞，影响其抗体和细胞因子的表达来调节机体免疫功能，T、B淋巴細胞是介导机体特异性免疫应答的主要细胞，肠道淋巴组织中T、B细胞经过活化，释放的细胞因子可结合病原微生物或者其代谢产物等具有免疫原性的物质，进行针对性、专一性的发挥特异性免疫应答。

4.肠道菌群和神经系统对免疫系统的调控

多发性硬化（MS）是中枢神经系统的自身免疫性疾病，研究表明MS的发病与肠道菌群的紊乱有关， MS患者的肠道菌群中梭状芽孢菌属、拟杆菌属的数量明显降低，而变形菌属和假单胞菌属的数量较高。最近的研究表明紊乱的菌群通过调节免疫因子参与MS的发病，在MS患者的发病初期和高峰期，紊乱的肠道菌群和其代谢产物刺激免疫细胞释放的促炎因子如IL-6、IL-8等经体液和血液循环途径透过血脑屏障到达脑实质作用于小胶质细胞，小胶质细胞被激活为M1型分泌IL-1β等促炎因子作用于中枢神经系统，以此途径恶性循环导致患者病变加重;当MS患者处于慢性恢复期时小胶质细胞则被激活为M2型，主要分泌IL-4、IL-10等抗炎因子，对其产生的损伤进行修复，消除髓鞘的病理变化，诱导其再生。从肠道菌群和神经系统参与MS患者、PD患者、AD患者的病理损伤与修复过程中可以得出：机体的部分免疫应答反应的确可以受中枢神经系统和肠道菌群的双重调控。

5.总结

综上所述，肠道菌群和中枢神经系统都能够调控机体免疫应答能力，当机体发生炎症损伤和疾病时神经系统和肠道菌群可通过脑肠轴等途径相互呼应，两者之间先进行相互作用，之后再作用于免疫系统清除促炎因子、促进损伤修复、恢复机体稳态。但是人体肠道菌群和神经系统与免疫系统之间的关系远不止以上所述，将来需更多的实验研究来探讨两者与免疫系统之间的相互关系以及相互影响。

参考文献

[1]温美秀，李学良.中枢神经系统对免疫功能的调节[J].医学综述，2012，18（02）：180-182.

[2]张千，李发弟，李飞.反刍动物应激反应中糖皮质激素对免疫系统的调节机理[J].畜牧兽医学报，2017，48（05）：785-792.

[3]徐唯.糖皮质激素与免疫功能的关系及在运动免疫学中的作用[J].中国组织工程研究与临床康复，2008（05）：954-957.

[4]许敏玲，陈桃，蔡琪.糖皮质激素治疗对系统性红斑狼疮患者外周单个核细胞TLR7和TLR9表达的影响及相关因素分析[J].实用医学杂志，2019，35（12）：1961-1966

[5]高俊玮，马浚宁，候博儒，任海军.炎性细胞因子对神经干细胞增殖与分化的调节[J].中华神经外科疾病研究杂志，2015，14（02）：190-192

[6]李沙. 中枢神经系统损伤与神经免疫调节功能相关信号链研究[D].北京协和医学院，2013.

[7]罗佳，金锋.肠道菌群影响宿主行为的研究进展[J].科学通报，2014，59（22）：2169-2190.

[8]周长帅，郝斌.肠道菌群与中枢神经系统发育及免疫相关研究进展[J].中国热带医学，2020，20（04）：385-389.

[9]贾子瑞，马泽宇，秦齐，王鑫平，余淼淼，杨静楠，何巧灵，王慧超，林旭红.肠道菌群在帕金森病发病中的作用及机制研究进展[J].河南大学学报（医学版），2020，39（04）：287-294

[10]严意华，林颖韬，胡雪峰.中枢神经系统的免疫传入与传出通路[J].中国细胞生物学学报，2018，40（10）：1751-1756.

[11]国佳莹，石京山.小胶质细胞表型和功能的多样性与阿尔茨海默症[J].遵义医科大学学报，2020，43（03）：405-411.

[12]王珂，黄孝天.肠道菌群调控机体免疫功能的研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志，2018，34（02）：186-190.

[13]韩桂华，遇常红，孙雪丹，陈刚，鲍秀琦，颜玉，罗兰，郑强.青春双歧杆菌对溃疡性结肠炎患者血清相关因子的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（04）：888-889.

[14]徐兴伟，范朝刚，李秋荣.肠道菌群对免疫功能的影响和疾病研究的新进展[J].肠外与肠内营养，2017，24（02）：118-121

[15]鲍彩彩，原铂尧，孙梦娇，王满侠，牛彦霞，亓斐.肠道菌群在多发性硬化发病机制中的研究进展[J].解放军医学杂志，2018，43（08）：710-714

作者简介：

1.杨俊、200003、男、汉、甘肃省西和县、本科、兰州大学第二临床医学院、甘肃省兰州市城关区、730030

1.张玉波、199902、男、苗、贵州省遵义市、本科、兰州大学第二临床医学院、甘肃省兰州市城关区、730030

田冬辰、199812、男、汉、天津市宝坻区、本科、兰州大学第二临床医学院、甘肃省兰州市城关区、730030

王乖芳、199804、女、汉、甘肃省礼县、本科、兰州大学第二临床医学院、甘肃省兰州市城关区、730030

裴雄、 199808 、男、汉、河南省淅川县、本科、兰州大学第二临床医学院、甘肃省兰州市城关区、730030

通讯作者：蔡彦宏， 198806，男，汉族，甘肃省西和县、本科、 甘肃省西和县人民医院 、主治医师、甘肃省兰州市城关区、730030