Cocktail探针药物法研究化合物PT-46的CYP酶系抑制作用*

王丽丽，程 飞，张娜娜，郑雪梅，张吉泉,，陈 瑞

(1 贵州医科大学/贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025；2 贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 550025)

癌症(又称恶性肿瘤)的发病率和死亡率逐年上升，已成为世界范围内的主要公共卫生问题。据世界卫生组织最新发布的《2020全球癌症报告》显示，2018年全球新增癌症并列1810万例，死亡960万例。其中，我国新增癌症病例380.4万例、死亡229.6万例[1]。相比于其他国家，我国癌症的发病率和死亡率位列全球首位。因而，抗肿瘤药物的研发面临巨大的临床需求。

靶向磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路成为近年来抗肿瘤创新药物研究的热点[2-3]。化合物PT-46是课题组前期研究得到的取代苯并咪唑抗肿瘤活性优选化合物(图1)，是一个PI3K/mTOR双靶点抑制剂[4]。该化合物在HCT116细胞上具有较高的抗增殖活性(IC50值为0.3 μM，为阳性对照PF-05212384的4.67倍)[4]，是一个值得进一步研究和开发的抗肿瘤优选化合物。

图1 PT-46的化学结构Fig.1 The chemical structure of PT-46

药物主要是在肝脏里面代谢，其中细胞色素CYP(P450)酶是其主要的代谢酶，主要包含的CYP3A4、2C19、2C9、2D6、1A2酶参与了体内大约80%以上的药物代谢[5-7]。CYP酶是一个多功能的酶系，在体内具有可抑制性和可诱导性。药物与药物相互作用能够在体内的所有过程(主要包括吸收、分布、代谢和排泄)中发生，其中在代谢过程中尤为明显，约占40%[8-9]。所以药物对于CYP酶的抑制作用研究是必不可少的，也是药物在临床前研究的重要一步，可为药物临床研究提供诱导效果与抑制效果的相关信息[10]。……