抑郁症患者血液流变学研究进展

王欢　高新学　李玉龙　米文芳　丁艳虹　张兰

【摘要】 血液流变学是研究血液流变性质及其临床意义的边缘学科。血液流变学异常是许多疾病的病理生理基础，在临床各学科得到广泛认同，且与神经精神疾病的发展也存在密切关系。抑郁症是常见的精神障碍之一，是心脑血管疾病的危险因素，涉及炎症、神经免疫等机制，而血液流变学病理改变对抑郁症的影响也已被证实，其在抑郁症的临床预防、治疗、疗效评估及预后等方面具有重要意义。该文对抑郁症患者血液流变学改变及其临床意义的最新研究进展进行介绍，以期为抑郁症及其共病的防治提供更多参考。

【关键词】 抑郁症;血液流变学;心脑血管疾病

Research progress on hemorheological in patients with depression Wang Huan， Gao Xinxue， Li Yulong， Mi Wenfang， Ding Yanhong， Zhang Lan.Department of Psychiatry， Shandong Daizhuang Hospital， Jining 272000， China

Corresponding author， Zhang Lan， E-mail： zhl2526@163.com

【Abstract】Hemorheology is a marginal subject to investigate the hemorheological changes and clinical significance. Abnormal hemorheology is the pathophysiological basis of multiple diseases， which has been widely applied in multiple clinical disciplines. Particularly， it is also closely related to the progression of neuropsychiatric diseases. Depression is one of the common mental disorders， which is a risk factor of cardiovascular and cerebrovascular diseases and involved with inflammation， neuroimmunity and other mechanisms. At present， the pathological changes of hemorheology in patients with depressive disorder have been scientifically verified， which are of clinical significance for the prevention， treatment， evaluation of clinical efficacy and prognosis of depression. In this article， research progresses on the changes in hemorheology and clinical significance in patients with depression were reviewed， aiming to provide reliable theoretical basis for the prevention and treatment of depression and comorbidity.

【Key words】 Depression; hemorheology; Cardiovascular and cerebrovascular disease

抑郁癥是指由多种原因引起的以显著和持久的抑郁症状群为主要临床表现的一类心境障碍，是全球重大的公共卫生问题。抑郁症临床表现复杂，且常共病心脑血管疾病，但这种情况在临床中并没有得到很好的认识。为揭示疾病发生发展的生理基础，辅助疾病诊治、病情监测、疗效评估及预后判断等，需要建立一种客观有效的检查手段给予支持。现就抑郁症患者血液流变学异常改变及其临床意义的研究进展进行介绍，以期为抑郁症及其共病心脑血管疾病的治疗提供参考依据。

一、概 述

抑郁症以情绪低落为主要表现，常伴认知功能障碍及躯体不适，具有高发病率、高致残率、高自杀率的特点[1]。据WHO发布的最新报告，2005至2015年全球抑郁症患者人数增加了18.4%，患病人数约为3.22亿，占总人口的4.4%，是全球主要致残原因之一，且显著增加心脑血管疾病的发病率和病死率[2-3] 。一项多中心队列研究显示，抑郁症和心血管疾病的发生紧密相关，且随着抑郁程度的加重，风险也增加[4]。无论基于抑郁症还是共病心脑血管疾病，血液流变学均可作为监测疾病变化的客观有效指标。

血液流变学作为生物流变学的分支学科，主要研究血液及其成分流动性和变形性规律，分析其病理改变对正常机体和多系统疾病的影响[5]。随着血液流变学的迅速发展，血液流变学的基本理论被引入医学临床实践，按照研究层次不同可被分为宏观血液流变学和微观血液流变学（包括细胞血液流变学和分子血液流变学），前者将血液看成连续均一介质，研究其表观黏度、血管顺应性等宏观性质;后者则从细胞和分子水平对血液流变作出微观解释[6]。

二、抑郁症与血液流变学

1.抑郁症与宏观血液流变学

1.1 抑郁症与血液黏度

陈慧芹等（2011年）对78例研究对象进行血液流变学观察发现抑郁症加重了脑血管疾病患者的血液流变学异常程度。有研究者在评估抑郁症患者局部脑血流变化时同样发现抑郁症患者的全血黏度（包括高中低剪切率）显著增加，其在心脑血管疾病危险分层中存在潜在价值，在该类疾病的发病机制中起协同作用[7]。Wong等[8]得出类似结论，指出轻中度抑郁症患者血液黏度明显增加，且和疾病的严重程度存在一定相关性。此外，发作期抑郁症患者平均脑血流速度显著减慢，循环功能受限，调节机制受损，继而可能增加血液黏稠度，诱发缺血病理改变[9-10]。

1.2 抑郁症与血管内皮损伤

抑郁症可能增强交感神经系统活动或者炎症反应等介导血管内皮损伤，Dietz等（2011年）指出抑郁症在青春期动脉硬化中起重要作用，脉搏波波速（PWV）是动脉硬化的监测指标，抑郁症状越重，PWV越高，动脉硬化越严重。与大血管相比，微血管功能是预测心血管事件发生及预后的更好指标，Greaney等（2019年）发现，暴露于日常生活的急性社会应激与抑郁症患者微血管内皮的损伤紧密相关，尽管这种效应作用时间短暂，但仍有可能会加速动脉粥样硬化进程。为进一步探究抑郁症患者血管内皮损伤的实质，Kokras 等（2019年）对抑郁症患者进行了6个月的抗抑郁药物治疗，患者的内皮功能较前显著改善，为临床实践提供了切实的基础。

1.3 抑郁症与血栓形成

较少研究将抑郁症作为血栓栓塞的危险因素，Lee 等（2015年）发现抑郁症患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险较对照组增加了38%，尤以男性和年轻患者显著。有研究者指出，即使在控制了其他危险因素后，抑郁症患者也存在VTE的高发风险，并提出依诺肝素在老年抑郁症患者中的使用可能[11]。然而，值得一提的是，也有报道显示抗抑郁药物的使用会促使VTE的发生，这可能归因于个体对抗抑郁药的不良反应差异[12]。

2.抑郁症与细胞血液流变学

2.1 抑郁症与红细胞参数

生理及心理压力会引起血液流变学指标的显著改变，相对于躁狂状态下的血液稀释，抑郁表现为明显的血液浓缩，尤其在急性应激状态下，交感神经系统激活，儿茶酚胺增加，全身毛细血管静脉压升高，血浆体积减少，红细胞比容（HCT）上升[7-8]。Patterson等（1998年）同样指出暴露于急性应激下的个体收缩压升高，当传递到小动脉和毛细血管时，会产生显著的静水压，继发血液浓缩和高HCT，这或可作为抑郁症患者共病心脑血管疾病的预测因子。然而，有研究者却发现抑郁症和红细胞参数降低存在密切联系，这可能是重度抑郁症患者免疫炎症反应导致铁代谢和红细胞紊乱所致[13]。作为红细胞体积异质性的参数，红细胞分布宽度（RDW）反映了红细胞体积大小不一程度，抑郁症患者存在高水平的RDW，增加了血流阻力，与抑郁症共病多种心脑血管和血栓性疾病相关，是死亡的强预测因子[14]。

2.2 抑郁症与血小板参数

血小板聚集性在抑郁症相关的冠状动脉疾病中发挥着重要作用[12]。Ormonde do Carmo等（2015年）发现抑郁症会导致血小板蛋白质羰基化反应增强，还原型辅酶Ⅱ氧化酶和磷酸二酯酶-5过度表达，由此诱导血小板聚集反应，增加血栓形成风险。血小板高反应性是抑郁症患者动脉粥样硬化血栓形成的易感因素，其机制涉及血小板凝血酶反应增强、血小板因子表达增加以及内皮一氧化氮合酶活性降低;Jha等（2019年）指出降低血小板5-羟色胺水平可能增加抑郁症患者的血小板反应性，但这种高反应性会随着抑郁症状的改善而减弱。Cai等（2017年）发现平均血小板体积作为潜在的炎症标志物在抑郁症共病心血管疾病的发展中起着不可忽视的作用。抑郁症患者血小板聚集性和反应性发生变化，对血液流动性有显著的影响，造成微循环灌注障碍，导致机体发生病理改变。

3. 抑郁症与分子血液流变学

3.1 抑郁症与纤维蛋白原（FIB）

Wium-Andersen等（2013年）发现在严格控制混杂因素后，受试者FIB水平升高和心理困扰和抑郁存在紧密联系。有研究者通过ELISA发现抑郁症急性反应阶段FIB α链、FIB β链、FIB γ链表达水平均上调，导致FIB升高;FIB形成凝血酶的底物，诱导血小板聚集，调节内皮功能，促进平滑肌细胞增殖和迁移，由此参与抑郁症共病动脉粥样硬化血栓形成，诱发心力衰竭[15]。而且，FIB作为一种血清蛋白生物标志物，还可预测老年抑郁症患者脑血管事件的发生风险[16]。但有研究显示即使在抑郁症状缓解之后，患者仍有可能保持高水平的FIB和较强的促凝状态，继发全血黏度增加，抑郁症患者FIB的改变增加了罹患心脑血管疾病的风险[17]。

3.2 抑郁症与一氧化氮

一氧化氮由内皮细胞产生并扩散到邻近内皮细胞的肌层，参与血管张力调节和抑制血小板黏附聚集。Yapislar等（2012年）发现与健康对照组相比，抑郁症患者一氧化氮代谢水平显著降低。Pinto等（2012年）指出抑郁症患者血清L-精氨酸水平较对照组下降20%，且跨膜轉运能力下降，导致血小板一氧化氮产生减少，血小板聚集形成血栓，引发缺血性心脏病。Yoshino等（2015年）通过动物模型发现，抑郁症患者经氟西汀治疗后内皮细胞型一氧化氮合酶mRNA表达增加，而米那普仑则显著提高了抑郁症患者血清的一氧化氮水平，这为临床共病治疗提供了实验基础。

3.3 抑郁症与血脂水平

抑郁症会增加代谢综合征的发病风险，而抗抑郁药通过CYP450酶也可以升高甘油三酯水平，增加血液黏度，减慢冠状动脉血流速度，而且抑郁严重程度越重，血脂水平越高，冠状动脉血流速度越低，越易诱发心血管疾病[18-19]。抑郁症患者血液成分改变会影响宏观流变学特性，表现为血液高黏滞综合征，这为探究疾病发生发展提供了分子基础。

三、血液流变学在抑郁症中的临床应用

1. 进行辅助诊断

血液流变学指标是描述血液流变性质的量化参数，其异常改变对抑郁症及某些疾病的辅助诊断有重要意义。抑郁症患者存在内皮功能障碍、血小板聚集及黏附性增强、FIB增加等，均会增加血流阻力，影响组织有效灌注，导致缺血缺氧，干扰组织器官代谢，从而引发心脑血管疾病[3]。例如，LDL-C等血液流变学指标可作为独立预测因子预测抑郁症和冠状动脉血流速度减慢的关系，评估脑血管疾病等的患病风险[18]。血液流变学参数是心脑血管疾病病理发展过程中的客观指标，通过对血液指标的检测，结合临床症状，对抑郁症共病心脑血管疾病的诊断具有重要的辅助作用。

2. 开拓治疗途径

血液流变学理论为抑郁症患者共病心脑血管等疾病提供了新的治疗途径，即血液流变学疗法，该法通过降低血液黏度、改善内皮功能、增强血液流动来促进血液循环，增加组织器官代谢[6]。Kokras等（2019年）的实验表明，5-羟色胺再摄取抑制剂可以改善患者的抑郁症状及血管内皮功能，被认为是抑郁症共病心血管疾病的一线用药;Salagre等（2016年）发现了他汀类药物对情绪调节的积极作用，这可能是因为他汀类药物可以改善血供及氧合亦或降低心血管疾病事件的发生率从而改善患者情绪状态。依诺肝素还可能为治疗老年抑郁症提供新途径：其一，血管机制提示微栓子随着时间的推移逐渐累积影响大脑整体效应，而治疗剂量依诺肝素可以溶解栓子，扩张脑动脉，从而改善血流和脑功能;其二，细胞因子假说提出抑郁症发展与促炎因子水平升高有关，进而干扰神经递质代谢，而依诺肝素可以抑制细胞因子，升高血清素，从而改善情绪[11]。上述为抑郁症及其相关疾病的治疗提供了创新性思路。

3. 评估疗效及预后

血液流变学参数作为客观指标在评估疾病疗效及预后方面有一定价值。Wong等[8]对抑郁症患者进行抗抑郁治疗后发现患者血液浓度随着抑郁症状的好转而改善，血液流变学参数的改变或许可以作为抑郁症患者病情变化及疗效评定的客观参考指标，同时，其对共病心脑血管疾病的疗效判定也有一定优势。Wagner等[18]探究了血脂水平和抑郁症严重程度及未来病程关系，结果显示高水平的血脂和抑郁程度存在强相关性，研究者特别指出LDL-C可以作为抑郁症治疗的常规参数。此外，研究表明，高水平的FIB可引发血液黏度增加、血小板和内皮细胞活化等病理过程，从而造成内膜增厚和动脉粥样改变，增加伴有认知障碍的老年抑郁症患者的脑血管疾病风险[16]。在抑郁症患者中观察到较高的RDW具有重要的临床意义，预示着卒中、心血管疾病的发生风险增加[13-14]。血液流变学指标异常在抑郁症及其共病中，尤其是心脑血管缺血性疾病，意义显得尤为重要，其增加了患病风险，预示着不良结局[7，15]。

四、展 望

血液流变学理论在抑郁症中的临床价值更多体现在共病心脑血管疾病中，从宏观和微观2个方面探究抑郁症可能发生的血液流变学改变或可揭示共病疾病的病理生理基础，并可解释临床症状的发生原因，这为临床医学的诊断、疗效评估、疾病预防等提供了理论支持和治疗思路。血液流变学在抑郁症中的应用存在很大的发展空间，如探究某一血液流变学指标作为预测抑郁症或其共病心脑血管疾病等的可靠依据;分析血液流变学改变在“双心医学”理论的不同价值;开发新的治疗措施，预防或减少抑郁症共病的发生率。血液流变学的发展日益成熟，在神经精神疾病的应用也被承认，但仍需要进一步作更多更深入的研究，为临床应用提供更加可靠的数据支持。

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（收稿日期：2021-04-28）

（本文编辑：洪悦民）