身体成分变化与非酒精性脂肪性肝病的相关研究进展

李少博，杨 迪，韩峻峰

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病临床医学中心上海市代谢病临床医学中心，上海 200233）

自21 世纪以来，我国城市化导致了人群的生活方式改变和营养过剩，成为了肥胖和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）流行的基础。2017 年Fan等[1]的报道显示，我国的NAFLD 患病率超过25%，这不仅导致肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏特异性疾病风险增高，同时也导致NAFLD 相关的心血管疾病发病率和死亡率不断增高。既往研究多关注脂肪与NAFLD 间的关系，近年来由于身体成分评估手段的不断进步，与NAFLD 相关的不同人群瘦体重和脂肪体重改变逐渐引起人们高度重视。有研究提出，瘦体重减少与脂肪体重增加互为因果[2]，可能多种机制（包括胰岛素抵抗、慢性炎症等）参与了NAFLD 的发病。身体成分比例异常与多种代谢性疾病密切相关，然而由于瘦体重与脂肪体重在NAFLD 发病中存在多因素重叠，同时目前尚缺乏整合身体成分尤其瘦体重的不同人群的NAFLD 研究，关于身体成分动态变化在NAFLD 发病中的具体作用仍不清楚。本研究就近年来身体成分变化与NAFLD 的相关性进行综述。

身体成分及其测定

一、身体成分定义

身体成分指体内各成分的含量，常用体内各种物质的组成和比例表示。它包括脂肪体重和瘦体重含量及其比例，前者又称体脂，包括内脏脂肪、皮下脂肪、肌间脂肪等；后者包括肌肉、骨骼、皮肤、内脏器官等，其中肌肉是瘦体重的主要组成部分，占总体重的40%～50%[3]。脂肪重量占总体重的百分比即体脂率，是目前评估身体成分的重要指标。身体成分比例不仅反映了人体内部结构比例特征，还与糖尿病、代谢综合征等多种代谢性疾病密切相关[4]。

二、身体成分的测定

身体成分的简易测定方法包括体重指数、腰围、臀围、腰身比、皮褶厚度等，这些方法快速、价廉，但局限在于不能区分瘦体重与脂肪体重，也不能区分皮下脂肪与内脏脂肪，这极大限制了其临床应用[5]。目前已有多种技术可以准确反映身体成分。双能X 射线吸收法是评估瘦体重、脂肪体重及骨矿物质的可重复方法，生物电阻抗分析由于简单便携，被认可作为双能X 射线吸收法的临床替代，但这2 种手段在评估过于肥胖和消瘦的人群中准确率较差。CT 和MRI 高分辨率截面成像是目前量化身体成分、区分组织类型和骨骼肌的重要手段，MRI 检查由于无辐射，尽管成本相对较高，但在身体成分分析中使用越来越普遍[6]。

身体成分变化与NAFLD

一、衰老相关的身体成分变化与NAFLD

1.衰老伴随瘦体重下降和脂肪体重增加：Koster 等[7]的研究纳入了2 949 名年龄70～79 岁的老年人，结果发现，衰老与总体重减轻（尤其75 岁后的体重快速下降）有关。然而尽管总体重降低，但脂肪体重在年龄小于75 岁人群中，随着年龄增加不断增加。Siervogel 等[8]的研究同样发现，年龄在45～65 岁之间的男性和女性，脂肪体重每年分别增加了0.37 kg（0.34%）和0.52 kg（0.47%）。此外，该研究还显示，衰老与瘦体重减少密切相关。人群的瘦体重随年龄增长呈线性渐进性下降，且基线健康水平最低的人群，瘦体重每年平均多减轻0.26 千克。Hughes 等[9]的研究纳入了131 名平均年龄为60 岁的老年人群，结果发现，与女性相比，男性与年龄增长有关的瘦体重下降更快，每10 年瘦体重减少超过2%，且年龄在70～79 岁的男性和女性瘦体重丧失更为严重。近年来，基于老年人群身体成分改变的表型观察，衍生出肌肉减少症、肌少型肥胖症或肥胖型肌少症等新概念，进一步说明与衰老关系密切的身体成分变化正不断受到人们的高度重视。

2.衰老导致的身体成分变化与NAFLD 的发生：尽管NAFLD 在所有种族的儿童和成人中都有发病，但NAFLD 主要影响中老年人群，其患病率随年龄的增长而增加，在老年人群中普遍存在。我国一项基于4 226 名（≥60 岁）成人队列组和3 145 名年轻对照组（<60 岁）的病例对照研究表明，老年人的NAFLD 患病率 （26.7%） 明显高于非老年人（22.8%），老年男性与女性之间的NAFLD 患病率相近（26.6%比27.0%）[10]。同时，尽管老年NAFLD 患者较少存在高脂血症和高体重指数，但相对于年轻患者，其肝纤维化风险明显增加[11]。衰老人群的骨骼肌胰岛素抵抗严重，与年轻群体相比，其肌糖原合成下降45%（P<0.007），而肝脏脂肪的再合成率（14.5%±1.4%）比年轻人（6.9%±0.7%）高出2 倍（P=0.000 15）[12]。同时，衰老伴随的身体脂肪重新分布，包括脂肪在腹内、肝脏、骨骼肌、心肌以及骨髓中的异位沉积，进一步加剧了胰岛素抵抗，可诱导慢性炎症和氧化应激等，这些均可能与老年人群NAFLD 风险显著增加有关。另一方面，由于老年人群往往合并多种疾病和多重用药，加之活动减少，这些无疑进一步加剧了其身体成分的代谢向不利改变的方向发展，身体成分改变与老年人NAFLD 的疾病转归间的具体关系尚不可知，如何结合老年身体成分变化的特点干预NAFLD 的防治仍需要深入研究。

二、生活方式干预相关的身体成分变化与NAFLD

Look AHEAD 试验旨在测试控制饮食和运动的强化生活方式干预（intensive lifestyle intervention，ILI），与糖尿病支持和教育组相比，其是否能降低2 型糖尿病和BMI≥25 kg/m2个体的心血管疾病发病率和死亡率。该研究发现，男性和女性在1 年的ILI 结束时，体重分别减轻了9.4 kg 和7.0 kg，总脂肪体重分别减轻6.6 kg 和5.0 kg，瘦体重减轻2.8 kg和2.0 kg，其瘦体重百分比明显增加；接受糖尿病支持和教育1 年后的研究对象，肌间脂肪增加（女性0.46 kg/年，男性0.47 kg/年），而ILI 组的肌间脂肪无变化[13]。类似地，一项关于老年人肥胖型肌少症的荟萃分析报道，运动或运动与营养补充相结合至少6 周后，研究对象总脂肪量平均减少1.77 kg，躯干脂肪平均减少0.82 kg，而骨骼肌质量平均增加0.40 kg，握力增加1.30 kg[14]。此外，Villareal 等[15]研究发现，与常规运动相比，尽管饮食相关的体重减轻会导致瘦体重平均减少3.2 kg （改变5%），但脂肪量平均减少更明显，为7.1 kg（改变17%）。

体育锻炼和饮食相结合的生活方式干预仍然是目前治疗NAFLD 的主要手段。由于肥胖在NAFLD 的潜在病理生理中起着核心作用，减轻体重是NAFLD 管理和一线治疗的主要方法。目前的证据表明，体重减轻3%～5%可改善肝脂肪变性，而减轻炎症活性则需要体重减轻5%～7%，体重减轻超过10%可显著改善肝纤维化[16]。生活方式干预对于增加瘦体重和减少脂肪体重至关重要，运动干预后，不仅瘦体重增加和脂肪体重减少，且诸如瘦素、脂联素、白细胞介素6（interleukin 6,IL-6） 和肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor α,TNF-α）等血清指标以及胰岛素抵抗也得到改善[17]，因此，生活方式干预引起的身体成分变化可能改善代谢指标，进而阻止NAFLD 的疾病进程。由于肌肉在NAFLD 中的重要作用，体重减轻往往会导致瘦体重和肌肉量的共同减少，探索有效的生活方式干预措施，在减少脂肪的同时，最大程度维持瘦体重和肌肉量，对于实现更广泛人群的NAFLD 精准防治具有重要意义。

三、减重手术相关的身体成分变化与NAFLD

1.减重手术与瘦体重：减重手术是目前治疗肥胖和2 型糖尿病的有效手段。重构患者的胃肠道结构后可帮助其实现快速减重，并长期维持体重。目前常见的减重术式包括腹腔镜Roux-en-Y 胃旁路术 （Roux-en-Y gastric bypass,RYGB）、胃袖状切除术、腹腔镜胃旁路术（laparoscopic gastric bypass,LGBP）和可调节胃绑带术等[18]。多数研究表明，这些手术不仅可使患者瘦体重下降，而且可使脂肪体重更大程度地减少。Tamboli 等[19]研究发现，RYGB 术后半年瘦体重的减少占总体重减轻的（32.5%±10.6%），同一人群随后半年瘦体重损失为0～2.4 kg 不等。Pontird 等[20]对LGBP 术后身体成分变化进行了长期观察，发现手术第1 年，患者的平均瘦体重减少了2.9 kg，而脂肪体重减少了28 kg；第2 年两者减少相当（1.9 kg 脂肪体重和1.2 kg 瘦体重）。运动是维持术后瘦体重的关键。Metcalf 等[21]发现，术后进行规律体育锻炼的患者，其瘦体重可较术前增加15%；而久坐缺乏运动的患者，术后第1 年的瘦体重可损失11%。类似地，最近的一项前瞻性研究报道，RYGB 术后1 年参与者的总体重平均减少30%，脂肪量减少48%，瘦体重减少13%，绝对握力减少9%，但相对力量增加32%（握力/BMI），400 米步行时间缩短近1 min，平均步速增加超过0.1 m/s[22]，提示患者术后瘦体重相对增加，身体机能得到显著改善。

2.减重手术改善NAFLD：伴随减重手术后身体成分的显著改变，NAFLD 也可能通过手术获得持久而有意义的改善。Lassailly 等[23]纳入109 例经活检证实为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的患者，研究发现，术后1 年其肝细胞空泡变性减少84.2%，肝小叶炎症减少67.1%，同时体重指数、肝酶、胰岛素抵抗等代谢指标显著改善。Lee 等[24]对包含3 093 份肝活检样本的32 项队列研究进行减重手术对NAFLD 影响的系统评价，发现手术可治愈66%的肝脂肪变患者、50%的脂肪性肝炎患者、76%的肝细胞空泡样变患者和40%的肝纤维化患者，术后患者的平均NAFLD 活动性评分减少2.39。一项采用正电子发射体层成像检测减重手术前后肝脂肪酸摄取和肝脂肪含量的研究发现，术后大量脂肪酸用于氧化供能，肝脂肪酸摄取明显减少约30%，肝内脂肪含量减少[25]，提示术后身体成分急剧变化可调节肝脂肪酸代谢从而改善NAFLD 患者的预后。此外，NAFLD 与胰岛素抵抗之间密切相关[26]，减重手术后患者的瘦体重含量相对增加，这可能有助于缓解胰岛素抵抗，改善肝脏代谢和功能。目前，术前身体成分与术后脂肪肝转归间的因果关系尚缺乏直接证据，故目前考虑将减重手术作为NAFLD 或NASH 治疗手段为时过早。

身体成分动态变化参与NAFLD 的可能机制

在最近几年研究中，越来越多的证据倾向于支持一种新颖的观点，即肝脏是涉及多组织和系统的复杂相互作用的中心，而不仅仅是涉及脂肪组织和葡萄糖稳态[27]。以肌肉和骨骼为代表的瘦体重和脂肪之间存在多重相互作用，瘦体重相对减少和脂肪体重相对增加，两者互为因果，共同参与了NAFLD 的疾病进程。瘦体重减少可导致静息代谢率和总能量消耗降低，从而进一步促进脂肪增加[28]；另一方面，肥胖可能促进脂肪组织扩张，炎症以及脂肪因子和细胞因子分泌失调（瘦素、TNF-α、IL-6 升高，脂联素降低等）对骨骼、肌肉、肝脏代谢产生不良影响，包括胰岛素敏感性受损、脂肪氧化降低、脂毒性等[29]，形成恶性循环，加剧身体成分的代谢向不利的方向改变，这与NAFLD 的发生和进展密切相关。

1.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗在NAFLD 发病机制中具有重要作用，肝脏、骨骼、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性下降与肝内脂质积累互为因果[30]。骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的重要器官，在胰岛素抵抗中起关键作用[31]；骨代谢也与胰岛素抵抗之间存在复杂的联系，成骨细胞主要参与了骨骼中胰岛素的信号转导，成骨细胞的胰岛素抵抗可导致骨钙素减少，这进一步降低全身组织对胰岛素的敏感性[32]。瘦体重的减少可诱导机体胰岛素抵抗的发展，导致脂肪分解和游离脂肪酸产生增加，这些增加的脂肪酸异位沉积到包括骨骼、肌肉、肝脏在内的多个组织中，这是NAFLD 发生最重要的独立危险因素[33]。同时，过量脂肪酸会导致肝组织慢性炎症和氧化应激，诱导肝细胞凋亡，刺激库普弗细胞并募集单核细胞衍生的巨噬细胞，促使NAFLD 向NASH 加深发展[12]。

2.慢性炎症：TNF-α、IL-6 和C 反应蛋白等细胞因子可介导慢性疾病中的炎症反应，这些细胞因子随着年龄的增长而增加。肌卫星细胞坏死产生的TNF-α 可干扰肌肉炎症因子相关基因表达，从而破坏肌肉再生[34]。同时，这些细胞因子也参与了NAFLD 的发展，肝细胞损伤及氧化应激增加与活化库普弗细胞释放的TNF-α、IL-6 相关[35]。此外，NAFLD 患者中肠道微生物的失调也导致免疫T 细胞减少，促使炎症标志物TNF-α、L-6 和干扰素-γ 等升高[36]。深入研究NAFLD患者的慢性炎症反应，可能有助于研究者进一步理解身体成分改变在NAFLD 发病中的重要机制。

3.低生长激素水平：生长激素及其功能蛋白胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）分泌低下与肌肉减少症、肥胖症及NAFLD 关联密切。肥胖受试者中，生长激素分泌功能减弱。此外，在NAFLD 患者中观察到生长激素/IGF-1 水平降低，这与少肌肥胖症有关[37]。小鼠NAFLD 模型显示，血清肌球蛋白水平降低可反映肌肉力量下降，血清IGF-1 水平降低，肝脂肪酸从头合成增加[38]。此外，在啮齿动物模型中，补充IGF-1 可明显改善肝脂肪变性程度，并增加肌肉量[39]。尽管有这些证据，但尚缺乏有关生长激素对人类身体成分和NAFLD 影响的相关研究，需要进一步研究生长激素与身体成分变化及NAFLD 疾病发生中的具体相关机制。

4.其他：此外，与身体成分动态变化相关的维生素D 缺乏、肠道微生态改变、缺乏运动、肌肉因子减少等都与NAFLD 的发生密切相关。由于瘦体重和脂肪体重在NAFLD发病中存在多因素重叠，加之人体具有多个脂肪储存库以及身体成分具有性别差异等，目前对于身体成分尤其身体成分变化参与NAFLD 发病的确切机制仍不清楚。

小 结

随着中国老年人群和肥胖人群的双重增加，NAFLD 及其相关疾病将会成为更加突出的健康问题，开展针对NAFLD 的科学防治具有重要的临床意义。既往由于身体成分尤其瘦体重评估存在技术瓶颈，关于身体成分动态变化与NAFLD 的关系知之甚少。衰老、生活方式干预、减重手术相关的身体成分动态变化与NAFLD 病程发展间具有紧密联系，其可能通过胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激、肝脂肪摄取改变等多种机制参与了NAFLD 的发病。由于该领域目前尚处于起步阶段，身体成分动态改变在NAFLD 发病中的具体机制仍不清楚，需要深入研究以增进人们对身体成分动态变化与NAFLD 具体表型（肝炎、肝纤维化）之间关系的了解。从身体成分动态变化的新角度理解NAFLD 发生的病理生理学具有重要意义，这可能有助于研究者在不同人群中建立NAFLD 尤其NASH 的早期临床预测模型，筛选新型NAFLD 治疗药物靶点，为实现NAFLD 的精准防治提供新的思路。