骨纤维异常增殖症手术治疗植入物的应用

李绍平 周建伟 潘奕欣 靳佳欣 汪玉良

骨纤维异常增殖症(FD)是一种罕见良性骨病。目前认为，该病由GNAS基因突变引起，可导致患者在生长发育过程中出现多系统病变，其临床表现多样，包括单灶性病变(MFD)、多灶性病变(PFD)及合并骨骼外表现的Mccune-Albright 综合征等，其中骨是常见病变部位之一。FD患者的正常骨组织被异常纤维组织取代，导致骨的生物力学强度降低，易发生疼痛、跛行、畸形和病理性骨折，需要积极手术治疗[1-2]。由于FD发病罕见且临床表现复杂，目前尚无FD手术治疗的明确临床指南，也没有FD手术中植入物使用指导及大规模临床试验数据供参考[1,3]，关于FD手术中植入物的使用一直存在较大争议[4]。

1 是否使用植入物

1.1 反对使用

学者们对FD手术是否使用植入物存在不同观点。有学者认为，自体骨移植和同种异体骨移植治疗FD的价值有限，随着时间推移，移植部位的骨会慢慢再表现出FD的病理学特征，这将大大提高移植骨被吸收的概率。Leet等[4]回顾性分析23例FD患者(共52次植骨)平均随访达19.6年的病例资料，发现并无哪种植入物表现出明显优势；除年龄因素外，患者是否合并内分泌系统并发症或是否使用双膦酸盐治疗均不影响移植骨被吸收的时间，且无法证实使用植入物能显著改善患者预后。

也有研究表明，对于病变侵蚀范围较大的FD患者，彻底刮除病灶会造成较大骨缺损，从而失去骨的正常生物力学特性及稳定性，由于移植骨再吸收率高，手术后病变范围有进一步扩大的趋势，因此不建议采用彻底刮除病灶和植骨治疗，尤其在年轻患者中[5-7]。维持FD患者的正常骨生物力学功能应是外科干预的首要目的，为此对FD病变骨两端给予坚强内固定可达到理想手术效果[5]。Li等[6]对2例分别为尺骨和腓骨单发扩张性FD的患儿行整块骨病灶切除，并采用自体腓骨移植替换受累骨骼。他们发现，患者于术后短时间内获得了良好骨结构重建和功能恢复，但分别于术后8年和5年完全复发，且随着时间推移，畸形有进展趋势。该研究中，术者未将病变部位的骨膜去除，这提示除骨组织病变外，周围的骨膜等组织也可能是导致复发的重要原因。骨膜中可能含有突变细胞，其增殖将导致病变复发。若彻底切除病变组织及相应骨膜可能避免病变复发，但会增加骨不连发生风险，而术中彻底清除病变细胞及组织基本无法实现。因此有学者认为，刮除病灶及植骨治疗的作用值得怀疑[7]。

1.2 支持使用

有学者认为，MFD患者如果出现疼痛或骨折风险等FD相关不典型症状，则有病变进展的风险，此时需要行手术刮除、植骨等积极干预。Fang等[8]对4例MFD患者进行简单病灶刮除和自体骨移植治疗，所有患者均获得满意疗效，未发现复发。该研究表明，对于MFD患者，早期刮除病灶并植骨具有积极意义。也有研究表明，无论MFD还是PFD患者，行大面积填塞同种异体骨移植联合内固定有助于促进异体骨与宿主骨的结合，防止病变复发和畸形进展[9-11]。Yang等[11]对14例伴“牧羊人手杖”弯曲畸形的患者行截骨矫形术联合髓内钉治疗，术中彻底刮除病灶，同时使用大量同种异体骨坚实填塞，术后患者截骨部位愈合良好，无病变复发和畸形进展发生。

很多FD患者的病变范围较大，病灶清除后将遗留较大骨缺损，应使用结构性植入物支撑病变部位，因此有学者建议使用皮质骨移植。George 等[12]对17例股骨近端良性病变患者(其中8例为FD)使用不带血管自体腓骨作为结构性植入物行手术治疗。他们发现，除2例患者局部复发，3例患者有深静脉血栓形成外，其余患者均未发生病理性骨折或畸形进展。由此可见，腓骨皮质移植治疗股骨近端良性病变是安全和令人满意的。此外有学者认为，带血管腓骨移植也可应用于FD治疗[13]。高明暄等[14]对14例股骨近端良性侵袭性病变患者(其中6例为FD)采用病灶内扩大清除、吻合血管腓骨移植、钢板内固定等方法手术治疗，术后随访期所有患者均未见病变复发。

综上所述，FD患者是否使用植入物应具体分析。无症状或偶发症状的FD患者不应治疗，也无需行单独刮除病灶植骨[7,15]。若病变范围过大易发生病理性骨折和畸形时，刮除和植骨后联合或不联合内固定是标准治疗方法[16]。同时，患者症状也是重要的判断因素。早期FD患者如果出现不典型症状如持续疼痛等，则有发生病理性骨折或畸形进展的风险，需要行刮除病灶、植入物填充、内固定装置固定等治疗[17]。患者年龄也需考虑，年轻患者随生长发育其病变也处于活动期，植入物吸收可能性远高于成年患者[18]，使用植入物时更应小心谨慎。此外，FD患者的分型也是重要因素。目前研究结果表明，PFD患者手术植入物吸收的可能性要高于MFD患者[16-17，19]。因此有学者认为，如果术后病灶复发导致植入物吸收，则应再次彻底清除病灶[19]。

2 自体移植物

2.1 自体皮质骨

自体骨移植在FD手术中的应用已经有较长历史。自体皮质骨使用安全，容易获得，其中最常用的是自体腓骨。研究显示，自体皮质骨较松质骨在体内存留时间更长，因此应用自体皮质骨移植可增加FD病变部位骨愈合的可能性[12,20-23]。但自体皮质骨移植也有发生骨缺失、血管神经损伤、病变种植转移等风险，需要术者注意[12, 20-21]。Bryant等[22]对1例影像学表现为早期FD病变伴持续性疼痛的患者行病灶刮除术和腓骨移植。他们将腓骨皮质坚固桥接于股骨颈病变两端，未添加内固定，取得良好效果。这表明，对于无严重内翻畸形但存在畸形进展、病理性骨折风险的早期FD患者，皮质骨移植可提供强有力的结构性支持。也有研究表明，对于症状轻微但病程较长的成年FD患者，自体腓骨皮质骨支撑植骨联合加压髋螺钉内固定也可取得良好效果[23]。因此，对于早期FD患者，皮质骨移植联合或不联合内固定，均可取得良好效果。此外，对已发生病理性骨折或畸形的FD患者，自体皮质骨移植联合内固定治疗也是一种理想选择。Kataria等[24]报道1例股骨颈呈“牧羊人手杖”弯曲变形伴病理性骨折FD患者的治疗结果。他们使用长髓内钉加腓骨植入物进行固定，术后患者颈干角恢复至125°，在57个月的随访中，患者没有疼痛症状或复发迹象。

目前研究普遍表明，小于17岁的FD患者较年龄较大者有更高的疾病进展风险[18]，其植入物被吸收率高，因此不建议在年轻患者中随意使用植入物。然而也有学者认为，皮质骨移植应用于儿童FD患者可取得积极效果[20]。对于儿童FD患者，单纯自体皮质骨移植不仅可提供结构性支撑，而且手术操作相对简单，可有效治疗病变。儿童患者生长发育活跃，术中取出供体腓骨后若注意保留腓骨骨膜，则剩余腓骨可明显再生，有些甚至可完全再生，为以后行骨性手术提供有效的自体骨库[21, 25]。周治国等[21]对10例胫骨FD患儿行胫骨病灶骨膜下边缘切除，并保留胫骨后壁，骨缺损以自体健侧腓骨移植联合钢板固定。该研究经平均6.6年随访发现，患儿植骨术后平均4.5个月达骨性愈合，影像学检查未见移植骨吸收或病变复发；随着患儿年龄增长，负重增加，移植骨明显增粗，供体腓骨再生良好，部分患儿达完全再生。

一些学者认为，在FD治疗中，相对于单纯皮质骨移植，带血管自体皮质骨移植不会被病变组织吸收，且移植骨可在术后及时获得血供，获得更好的治疗效果[13]。带血管腓骨移植在早期股骨头坏死治疗中已取得成功，应用于FD治疗是新探索。张杏泉等[26]对27例胫骨FD患者行带血管腓骨移植术，术后平均4个月达到骨性愈合,平均随访6年, 影像学检查未见移植骨吸收或病变复发，且随着年龄增长,移植骨同样明显增粗。因此，病灶刮除后行吻合血管腓骨移植及适当内固定是兼顾切除与重建的综合治疗策略，对于FD患者可取得良好疗效，虽操作有一定复杂性，但从远期病变控制及肢体功能恢复来看，可使患者获益不少[14]。

2.2 自体松质骨

在普通骨移植领域，自体松质骨移植为最常用方式。自体松质骨中含大量间充质干细胞及血管诱导因子、血小板生成因子等细胞因子，有助于成骨过程。此外，自体松质骨含有大量孔隙，有利于移植部位的血运重建[27]。然而，对于FD患者，松质骨无法提供结构性支撑，同时自体可取骨量有限且易被吸收，供体部位并发症常见，因此并不适用[12]。Guille 等[28]回顾22例股骨近端FD患者(27根股骨)的长期治疗结果发现，所有植入物均被吸收，与单纯截骨术相比，刮除病灶联合松质骨移植似乎无任何优势。因此，松质骨逐渐不被作为FD手术的植入物[7, 11]。

2.3 其他自体移植物

学者们不断探索以寻找更好的FD手术自体移植物。Kundu等[29]进行一项前瞻性研究，对16例股骨颈良性病变患者创造性使用缝匠肌肌蒂植骨术(MPBG)，术中采用前入路，若患者合并病理性骨折，除MPBG外还联合腓骨移植作为结构性支撑。他们进行了平均32个月的随访，随访结果显示，患者临床治愈时间平均为8周；除1例患者复发外，其余患者经影像学检查均获得良好效果。该研究表明，MPBG治疗FD是值得肯定的方案。

3 异体移植物

3.1 同种异体皮质骨

同种异体骨是一种安全和容易获得的骨来源，对于FD患者同种异体骨似乎较自体骨移植有更大优势。有研究表明，同种异体皮质骨较自体移植物体内存留时间更长，被吸收更慢[30]。同种异体皮质骨可与内固定结合形成坚强固定，有利于骨愈合。对于无病理性骨折的股骨近端FD，同种异体皮质骨移植也是可行的治疗选择。Majoor等[9]对30例股骨近端即将发生或已发生骨折的患者进行同种异体皮质骨移植，术后平均随访13年，获得较理想的治疗效果，但术中应注意病变两端是否有足够锚定点固定异体皮质骨。

3.2 同种异体松质骨

FD患者采用同种异体松质骨手术治疗也取得良好效果。有学者认为，术中彻底清除病灶后大量植入同种异体松质骨基本不被机体吸收[31]。在已发生骨折或严重畸形的FD患者手术中，大量嵌入同种异体骨可促进异体骨与宿主骨结合，更好地预防病变复发和畸形进展[11]。也有学者认为，同种异体骨虽然被吸收较慢，但也存在被吸收可能，采用大量嵌入性植骨技术，一方面可填充病变骨的缺损[32]，另一方面这种坚实填塞可获得更坚固的内固定把持力，增加稳定性，减少术后并发症发生[11]。

3.3 异种植入物

异种骨来源丰富，易于获得和加工储存，其作为植骨材料有巨大潜在价值,但由于种属间存在抗原差异，可发生免疫排斥反应，其应用受到较大限制[33]。组织工程化异种骨是一种具有广泛应用前景的理想植骨材料。陈鹏等[34]对7例股骨近端FD患者采用髓内钉固定联合组织工程化骨填塞治疗，术后经8 个月以上随访，患者均未发生排异反应和并发症，术后10～12 周复查X 线片显示均取得良好效果。以上研究表明，异种骨植入物经适当组织工程化处理后，作为FD术中移植材料有潜在应用价值。

4 人工合成物质

人工合成骨移植材料已广泛应用于临床，然而仅有少数研究对FD治疗进行探索。目前临床较常用的人工合成骨是可注射的具可塑性的骨水泥类物质，由于其无法提供强有力的结构性支持，大多与内固定结合使用，或应用于脊柱椎体成形术中[35]。Nakamura等[36]对16例股骨近端良性病变患者(6例为FD)行病灶刮除后植入磷酸钙骨水泥或羟基磷灰石材料，并使用加压髋螺钉加固，1年后影像学检查显示患者均取得良好治疗效果。他们认为，人工骨替代物不仅可以根据FD病变空洞的大小进行选择，而且能够结合内固定提供坚强支持，缓解疼痛，减少畸形及病理性骨折发生，降低复发风险[37]。此外，在需要自体骨移植的患者中，以人工合成物质填充取骨部位可显著降低供区并发症发生风险。Nishida等[23]在研究中保留取出腓骨的骨膜，于取骨部位填充β-磷酸三钙后以保留的骨膜覆盖，术后随访显示，患者供区疼痛等并发症发生的可能性下降，供区腓骨可见再生现象。

有学者认为，虽然人工合成物质无法提供坚强的结构性固定，也无很好的成骨能力，新生骨需要较长时间的生长替代，但对于FD患者可能意味着人工合成骨可在体内存留更长时间，因此可尝试将人工合成骨应用于只需填充病变而不需要植入物提供支持力的微创治疗[38]。Rosario等[39]对12例无病理性骨折或畸形的MFD患者采用普通开放活检、磷酸三钙植入以及磷酸三钙结合桥接钢板3种术式之一进行治疗，在对所有病例的功能和影像学检查结果进行回顾性分析后发现，11例(92%)患者病变进展得以延缓。他们认为，对FD患者行开放活检后，无症状患者可以不再行进一步的手术治疗；对于有症状患者，病变较小者可行简单的骨水泥填充治疗，较大的骨干病变者可联合使用桥接钢板行预防性治疗。

对于脊柱FD患者，更大的创口意味着更大的风险，其治疗重点应为缓解症状和防止病变进展，而非单纯的病灶切除。此时，应用骨水泥行椎体成形术治疗具有侵袭性小、康复快、并发症少等优势。典型的FD病变存在硬化边缘，这可防止骨水泥渗漏。骨水泥可以提供理想的机械支撑，同时在凝固过程中可产生热量破坏周围神经末梢及病变组织，从而缓解疼痛，防止植骨再吸收[3,40]。Xin等[3]对1例第7颈椎FD患者行开放活检联合病灶部位骨水泥注入，在12个月的随访中，患者临床症状完全缓解，没有病灶复发迹象。

近年来一些新型人工合成材料还显示出良好的生物相容性和骨诱导作用。研究显示，这些材料对股骨FD病灶切除后形成的骨缺损具有明显促成骨作用，联合内固定可使患者早期进行功能锻炼和负重活动[41-42]。有学者使用纳米羟基磷灰石和聚酰胺66以6∶4比例混合形成复合材料，将其联合锁定钢板治疗股骨FD，取得理想治疗效果[42]。

5 结语

目前FD手术治疗的术中植入物虽然已有较多选择，但使用何种植入物、如何使用植入物并没有统一规范，主要依靠临床医师的个人经验来判断。每种植入物都有各自特点，FD患者的自身情况也各不相同，因此完善FD患者的具体分型、分级及制定FD患者术中植入物使用诊疗规范仍是亟待解决的问题。同时，目前临床使用的植入物长时间来看都存在被吸收风险，临床医师应与其他学科学者积极合作，结合FD病变特点研发新药物及新材料，使FD患者得到更好的治疗。