IGF2及其受体与乳腺癌的相关性研究现状

速睿君 李玲亦 田 悦 葛 菲 蒋爱梅

1 昆明医科大学，云南省昆明市 650500； 2 昆明医科大学第一附属医院

乳腺癌为世界女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球均呈逐年升高的趋势，严重威胁着世界女性的生命健康，不可否认，乳腺癌已经成为全球妇女因癌症死亡的主要原因之一。乳腺癌诊断与治疗是基于我们对该疾病的认知与理解，目前,乳腺癌的治疗仍以手术切除为主,放、化疗和免疫治疗为辅。但乳腺癌的发病机制目前还有待进一步探索，主要与基因组改变、激素破坏、代谢异常、蛋白质失效、信号通路改变以及环境因素等不同生物学方面之间的复杂相互作用有关[1]。多项研究结果显示，胰岛素样生长因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF2)及其受体与乳腺癌的发生、发展密切相关。

1 IGF2的生物学特性

IGF2被称为胰岛素样生长因子2，又被称为生长调节素A (Somatomedin A)，是由67个氨基酸组成的单链多肽，属于胰岛素样生长因子/胰岛素信号通路家族的一员。它是一种有丝分裂肽，在胚胎发育过程中高表达，并在与侵袭性状态相关的肿瘤中常呈过度表达[2]。IGF2的生理作用是调节胚胎发育，该因子是由胰岛素、胰岛素受体的两种异构体、胰岛素样生长因子IGF1、IGF2及其受体IGF1R、IGF2R及其结合因子IGF1、IGF2BPs的两个亚家族组成的复杂信号系统的要素之一。主要与其结合的三种受体就是:胰岛素样生长因子1受体 (IGF1R)、胰岛素受体和胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)[3]。对不同类型肿瘤细胞进行的研究表明IGF2过表达，增加了IGF1R受体的发生率。尽管IGF1和IGF2的结构相似，但它们的功能差别很大，有研究结果表明IGF2更多地参与了肿瘤的发生过程。肿瘤细胞产生IGF2，具有自分泌和旁分泌刺激IGF1R受体的能力[4]。作为目前所知功能最复杂多样的生长因子之一，IGF2是一种调节细胞增殖、生长、迁移、分化和生存的蛋白激素， 同时具有不遵从孟德尔定律、依靠单亲传递某些遗传学性状的现象[5]。

2 IGF2及其受体与乳腺癌的相关性

目前多项研究表明，IGF2与乳腺癌的发生发展存在密切联系。生物信息学分析和实验均证实了IGFS在周细胞中的高表达促进了乳腺癌细胞的增殖。但事实上，除了调节细胞分裂外，IGF系统还被证明了能促进上皮性肿瘤中EMT表型的诱导[6]，在乳腺癌干细胞的维持中发挥重着要作用。这表明，胰岛素样生长因子信号通路参与了正常细胞和恶性细胞的生长和存活。

IGF2是有效的促细胞分裂剂，可以通过激活IGF-I和胰岛素受体(IGF-IR，IR)来诱导细胞增殖和存活信号，而IGF2的循环水平则受细胞通过IGF2受体的吸收调节。IGF1R可以被IGF1、IGF2和胰岛素激活，IGF1R本身是一种调节细胞生长和增殖的α2β2跨膜酪氨酸激酶受体，它通过配体结合、自磷酸化和磷酸化信号通路如MAPK和PI3K/Akt发挥功能[7]。Vella Veronica等[8]曾对过表达的胰岛素受体亚型A (IR-A)及其配体胰岛素样生长因子2 (IGF2)在人乳腺癌(BC)细胞中的代谢影响做出研究，通过建立过表达人IGF2的人BC细胞MCF7，同时通过稳定地感染人IR-A cDNA的IGF1R-ablated MCF7 (MCF7IGF1R-ve)细胞来关注IR-A的代谢作用。最终发现，MCF7/IGF2细胞的增殖和侵袭增加与好氧糖酵解和线粒体的生物发生和活性有关。在MCF7IGF1R-ve/IR-A细胞中，IGF2比胰岛素有着更强的诱导侵袭作用。

2.1 IGF2印记缺失与乳腺癌 基因组印记是基因的表观遗传调控，它是根据亲本来源实现单等位基因表达，通过在生殖细胞中建立标记印迹控制区(ICRs)或在受精后建立差异甲基化区域(DMRs)，印记缺失(LOI)便是这种单等位基因表达的缺失。印记缺失已经被证实与多种疾病有关，乳腺癌便是其中之一，随着近年来对IGF2的研究深入，研究者发现，IGF2的印记缺失及其信号通路与乳腺恶性肿瘤关系密切。IGF2转录由基因组印记调控，这是通过母体等位基因上的差异甲基化区(DMR)的甲基化来实现[9]，该基因在大多数组织中是在父系等位基因上表达。IGF2的精确调控可以保障大多数组织中单等位基因的表达，在正常的组织发育中需要的都是精确的表达，进而发挥正常的生理作用和功能，而异常的IGF2基因印记(LOI)缺失则可能会引起IGF2的过度表达，进一步导致细胞的异常增殖，加速肿瘤的发生发展[10]。这些研究都证实，印记缺失会引起IGF2的过度表达，进而激活IGF1R和AKT1，这是引发肿瘤细胞增殖的一个重要因素。

2.2 IGFBP与乳腺癌 除IGF2外，胰岛素样生长因子(IGFS)及其结合蛋白(IGFBP)的循环水平也被证实与乳腺癌(BC)的风险有关。胰岛素样生长因子(IGF)轴在调节肿瘤细胞自我更新中起着重要作用，胰岛素样生长因子(IGF)信号系统是一个复杂的系统，它通过调节增殖、存活、有丝分裂、迁移、衰老、血管生成和自噬等多种细胞过程，影响人体几乎每一个器官。IGFBPs在细胞中具有多种功能，这些功能可以是细胞内的或(和)细胞外的[11]。胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP 2)是IGF2 mRNA结合蛋白(IGFBP)家族的成员，它与胰岛素抵抗、脂质代谢和肿瘤发生有关，负责调节亚细胞mRNA的定位、稳定性和翻译它与IGF的结合位点具有富含半胱氨酸的氨基和羧基末端结构域[12]。 已经有多个病例对照研究报道IGF2BP2 rs4402960与癌症进展相关。Liu等[13]研究发现，携带rs4402960 GT+TT基因型或T等位基因的患者乳腺癌易感性显著增加。Dai[14]的研究表明，IGF2BP2可以调节IGF2的翻译，增加PI3K/Akt信号通路的激活，这与另一项研究中报道的MIR-1193通过抑制IGF2BP2蛋白水平，可以抑制ERK和PI3K/Akt信号通路的激活，进一步抑制人乳腺癌细胞的增殖和侵袭相一致[15]。另外，在Cao等[16]的报道中提到，免疫组化显示乳腺癌患者其IGF2BP2常为升高状态。它在66%的乳腺癌组织中表达，但在正常乳腺组织中检测率较低。且它的高表达与较短生存率相关，尤其是三阴性乳腺癌相关的亚型，其生存率一般较差。

除此之外，IGF2 mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)也被多项研究证实在实体癌症中是E2F驱动的标志转录后增强子，胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)是一种分泌型蛋白，可作为一种负调节因子，与胰岛素样生长因子配体竞争，从而阻止配体受体的激活[17]。它能够通过稳定编码E2F1等检查点阳性调节因子的mRNA来促进G1/S细胞周期的转变，还能稳定E2F驱动的转录本，这就直接表明该蛋白在E2F驱动的基因表达中具有“超级”增强子的作用。它不仅仅是一种非催化转录增强子，还可以上调肿瘤生长，并且与实体癌的不良预后相关[18]。一项研究中，研究者发现75%(27/36)的间变性甲状腺癌(ATC)和0.5%(1/204)的低分化和高分化甲状腺癌组织中IGF2BP1蛋白阳性。这表明了IGF2BP1蛋白的表达在间变性甲状腺癌中的诊断优势，进一步证实了IGF2BP1是间变性甲状腺癌最有前景的单基因标记之一，这对于帮助鉴别这种高级别的恶性肿瘤和其他甲状腺癌，指导手术决策、治疗和术后/治疗监测策略是必不可少的[19]，这也对IGF2BP在乳腺癌中的表达提供了新思路，提示了IGF2及其结合蛋白在乳腺癌中的潜在预后价值。不难看出，IGF2的活性可以通过决定蛋白质的受体和IGF结合蛋白(IGFBP)的差异表达而得到进一步控制。这种多方面的复杂的调控机制强调了准确表达和活化IGF2的重要性。

2.3 IGF2在乳腺癌化疗耐药中的作用 化疗作为目前乳腺癌治疗中的一个重要的辅助治疗手段，在肿瘤治疗过程中，往往会由于化疗手段的不规范，或者是化疗患者本身的体质及其他很多原因，许多患者都会出现化疗耐药，这也是目前肿瘤治疗中亟待解决的一大难题。化疗耐药在体内是一个复杂的过程,乳腺癌的耐药除与肿瘤细胞本身有关以外，还受微环境中各间质成分的介导作用影响，了解IGF2的耐药机制和IGF2抑制剂在其形成中的作用，有助于制定一种新的抗癌治疗策略。目前认为IGF-1R抑制剂治疗的失败仅与IR-A受体的刺激有关。然而，还没有数据可以解释它是否也是由IGF2刺激杂交受体IR/IGF1R的能力引起的。IGF2除了对信号级联有抑制作用外，还具有抑制p53活性的作用，这明显促进了含有缺陷遗传物质细胞的增殖[4]。在另外一项分子机制研究中发现，BCAFs细胞系CD44可诱导乳腺癌细胞的存活、PTX耐药和抑制PTX诱导的凋亡,特别是胰岛素样结合生长因子2 mRNA-结合蛋白3(IGF2BP3)与CD44 mRNA可增强CD44的表达,进而可以诱导IGF2的表达，其可能机制为通过激活乳腺癌细胞中的Hedgehog信号通路,促进乳腺癌细胞增殖并诱导化疗耐药[20]。

3 结论与展望

目前关于IGF2和人类恶性肿瘤的研究均提示IGF2是肿瘤发生发展的相关因素之一，更是重要的多功能调节因子之一,具有促进DNA复制以及蛋白质合成,加速肿瘤细胞有丝分裂等作用。IGF2的过表达可能有助于人类乳腺癌细胞的增殖、代谢以及化疗耐药。关于IGF2及其受体与人类恶性肿瘤的相关性研究及其具体机制还需进一步探索，了解IGF2与人类恶性肿瘤的关系，或可为人类诊断、治疗疾病及评估预后提供新思路。