PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中的应用现状

龚元荷， 马金柱

乳腺癌是全世界范围内女性高发恶性肿瘤，也是全球第二大癌症死亡原因，已成为严重威胁女性健康的杀手，对乳腺癌发生发展和治疗方法的探索已成为全球关注的热点[1]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)信号转导通路，简称PAM通路，是人类恶性肿瘤中最常激活的致病信号级联之一，广泛存在于各类癌中，包括乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌等[2]。大量研究发现该通路的异常激活是乳腺癌最常见的发病基础，也是癌细胞抵抗肿瘤治疗的主要原因之一[3]。这使得PAM信号通路成为了解该疾病的发展和进程、作为潜在的治疗靶点以及评估乳腺癌患者预后和诊断价值的重要研究对象[4]。本文将总结PAM信号通路作用机制以及PI3K抑制剂在不同亚型乳腺癌治疗中的应用现状，以期为不同亚型乳腺癌提供靶向治疗方案。

1 PAM信号通路

PAM信号通路是一种参与生长、增殖、存活、运动、代谢和免疫反应调节的细胞信号通路[5]。磷酸肌醇3-激酶是一个脂质激酶家族，它整合来自生长因子、细胞因子和其他细胞外刺激的信号，并与细胞对这些激酶的反应有关[6]。当PAM信号通路接收来自上游受体如酪氨酸激酶生长因子受体或G蛋白偶联受体的信号激活时，P13K的催化亚基p110就会磷酸化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5- bisphosphate，PIP2)转变为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3)，在质膜上积累的PIP3可诱导活化PI3K通路的中心介质-AKT，PIP3与AKT的PH结构域蛋白相互作用……