血管周围脂肪组织在高血压疾病中的作用*

史吉莹，卢创宏

（广西医科大学第一附属医院心血管内科三病区，南宁 530021）

高血压已成为世界性疾病，据估计中国有约3.3亿的高血压人群，而高血压对机体的危害亦日益被人们所知。因此，对于高血压的防治成为全社会关注的焦点。高血压通常分为原发性和继发性高血压，前者占90%以上，后者占5%～10%。在原发性高血压中，一些代谢因素，如肥胖、糖脂代谢异常、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等被认为是原发性高血压的主要危险因素。而近年研究显示，血压升高只是高血压相关疾病链中的一个重要或关键环节，各种危险因素通过损害内皮、肾脏及血管导致血压升高[1]。1993年，Pool[2]将糖尿病和胰岛素抵抗相关的高血压称为代谢性高血压，此后相继出现的还有“肥胖性高血压”“家族性血脂异常高血压综合征”、“高血压综合征”、“高血压代谢综合征”和“高同型半胱胺酸型高血压”等。在这些高血压相关性疾病中，直接或间接的都与脂肪代谢相关联，可见脂肪组织在高血压的发生、发展中起到了重要作用。

既往脂肪组织被认为只是储存能量的器官，与肥胖、胰岛素抵抗相关；而现在人们已认识到脂肪细胞是高度活跃的功能细胞，脂肪组织或脂肪细胞能够产生和分泌多种生物活性物质。这些生物活性物质被统称为脂源性激素，亦称脂肪组织衍生因子，在体内发挥循环分泌、旁分泌、自分泌的作用。它广泛存在于心、脑、血管、肌肉、肝脏等多数组织和器官内，参与体内多个重要生物过程的调节，如炎症反应、免疫调节、组织损伤和修复、细胞增殖和趋化、血管生成、血栓形成、神经调节、心血管活动等，在机体的稳态调节和疾病的发生中发挥重要作用。现已发现的脂源性激素有约30 种，如瘦素、脂联素、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肾素、血管紧张素、血管内皮生长因子（VEGF）等。随着对其研究的深入，现已发现这些物质在调节心血管系统中起着直接或间接的作用，特别是局部的脂肪组织被认为是心血管疾病的独立危险因素[3]。

血管周围脂肪组织（PVAT）是围绕在血管周围的一层组织，主要由脂肪细胞构成，还包括巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等。既往认为PVAT 只是对血管具有支持保护作用，同一般脂肪组织一样，它可以产生具有生物活性的多种物质，如瘦素、血管紧张素原、纤溶酶原活性因子抑制剂-1和其他脂源性激素等。PVAT可以通过自分泌及旁分泌的方式作用于血管，以此影响血管的功能、结构。血管功能与结构的改变在高血压的发生、发展中起着重要的作用。

1 PVAT 的特点

1.1 PVAT 广泛分布于收缩血管 PVAT 因其独特的解剖位置，而不同于机体其他部位的脂肪组织。血管一般由内膜、平滑肌和外膜组成，而血管外紧密包裹的PVAT 则往往被忽略。PVAT 除了脑动脉外，几乎存在于每根收缩血管上，这代表全身3%的脂肪组织围绕在血管周围[4]。与其他脂肪不同，PVAT的脂肪细胞在形态和功能上与血管细胞有直接的联系。在人冠状动脉周围的脂肪细胞与其他区域的脂肪细胞相比，在形状上更具有异质性，其细胞体积小，并呈现一种基因上的衰减状态。这明显显示了在同一个体上，有同皮下及肾周围脂肪细胞相同的一系列的发展和形成方式的基因。这与有关机体不同部位的脂肪沉积由分散的前体细胞分化而来的研究相一致[5]。

1.2 PVAT具有独特的组织结构和内分泌功能

PVAT因棕色脂肪和白色脂肪细胞间的相互作用区别于其他部位的脂肪组织，从而具有了不同的功能特征。棕色脂肪之所以颜色暗是因为它富含血管结构和血液供应，其细胞体积小，细胞中含有大量充满无数小脂滴和线粒体的细胞质。棕色脂肪不参与产热，是由于解偶联蛋白1的存在，解偶联蛋白1 可以阻止质子的转移和ATP 合成。相反，白色脂肪是用来储存多余能量的，其形状因储存脂肪量的多少而改变。白色脂肪因少有血管结构和少血供而颜色淡，并其细胞质含有少量的脂滴和线粒体。Rajsheker 等[6]研究指出，人类冠状动脉周围脂肪细胞为白色脂肪，而非棕色脂肪，且冠状动脉的PVAT 更像米色脂肪。在啮齿动物，Police 等[7]研究报道，小鼠胸主动脉旁的脂肪细胞形态上表现为棕色脂肪细胞，腹主动脉旁则主要为白色脂肪细胞[8]。Queiroz 等[9]认为，棕色脂肪和白色脂肪的重要区别在于神经支配不同。棕色脂肪具有密集的神经支配，使其在“中枢—血管轴”中起到潜在的重要作用，而且在交感神经系统的慢性刺激下，棕色脂肪会数目增多，相反白色脂肪缺少神经支配细胞变得肥大。这些区别可能在两种脂肪组织对血管功能的调节方面的不同起到重要作用。研究发现，白色脂肪可以向棕色脂肪转化，而具体机制尚不清楚，可能与细胞内线粒体生物发生相关[10]。

PVAT 作为局部的脂肪组织，具有分泌多种生物活性物质的功能，虽然其对血管的作用机制尚未明确，但PVAT可以通过自分泌、旁分泌的方式影响血管的功能和结构，以此维持正常的生理功能。

2 PVAT 对血管舒缩调节具有双重作用

2.1 PVAT 对血管的舒张作用 1991 年Soltis 等[11]首次证实了血管周围脂肪可降低去甲肾上腺素对大鼠胸主动脉的收缩作用，并认为该作用是由于包绕血管的脂肪组织中含有大量神经末梢，其神经突触摄取了去甲肾上腺素所致，从此开启了PVAT 功能的系列研究。2002 年Lohn 等[12]发现了同样的结果，证实了SD大鼠主动脉PVAT可减少主动脉对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、去氧肾上腺素及5-羟色胺等缩血管物质的血管收缩效应。上述物质不会被去甲肾上腺素类神经摄取，其抗收缩效应可能与突触前N型Ca2+、Na+离子通道、香草酸受体、大麻素受体或降钙素相关基因肽受体无关。这说明PVAT的血管舒张作用与脂肪组织中神经末梢对缩血管物质的摄取无关，由此推测，这种抗血管收缩的作用是某些由脂肪细胞释放的可转移物质所产生的，而此种物质首次被命名为血管外膜依赖性舒张因子(ADRF)，现在命名为PVATRF。PVATRF 样物质的合成、释放和作用独立于环氧合酶或P450介导的通路，且与一氧化氮（NO）的形成、腺苷受体的活化或有无瘦素(leptin)受体的存在无关。该类化学物质可通过激活ATP 依赖性钾离子通道以及酪氨酸激酶等途径参与调节血管床的血管张力，引起血管的舒张[13]。进一步研究表明，PVATRF 对血管的舒张作用并非为孤立性的，而是依赖于完整的血管结构。对4种主动脉环模型(含PVAT及内皮层、无PVAT及内皮层、含PVAT无内皮层、无PVAT含内皮层)的研究再次证实，PVAT 可通过释放PVATRF 促进NO 释放及活化、激活Ca2+依赖性钾通道引起内皮依赖性血管舒张效应[14]。虽然，PVATRF 具体生物活性成分尚未明确，但大量研究发现，许多脂肪细胞因子，如二氧化硫、前列环素、过氧化氢等可能是PVATRF的作用分子[15]。

2.2 PVAT 对血管的收缩作用 PVAT 与血管之间通过大量的代谢因子产生相互作用。PVAT分泌的生物活性物质中，既包含舒张血管的物质，也同样包含收缩血管的物质。因此，PVAT 对于血管张力起到一定的双向调节作用。在大鼠主动脉的实验中，Gao 等[16]发现，PVAT 调节血管的舒张反应时通过内皮依赖性机制（NO释放）和内皮非依赖性机制（PVAT 产生过氧化氢）两种途径。而PVAT 的缩血管机制是通过增强对血管周围神经诱导生成的活性氧（ROS）所引起的络氨酸酶和有丝分裂原蛋白酶（MAPK/ERK）路径的激活[17]实现的。PVAT 舒张血管的特性在某些病理状态下发生改变，如胸主动脉的PVAT功能在肥胖和暴露在尼古丁导致血压升高的大鼠中有所改变[18]。但在病理状态下，舒血管物质如PVATRF 分泌减少，而一些PVAT 旁分泌因子，如IL-6、TNF-α 等分泌增多。这些炎症因子可直接作用于血管平滑肌、内皮细胞，从而导致血管炎症反应。

因此，PVAT 通过多种机制与血管之间发生相互作用。在某些病理情况下，PVAT 分泌缩血管因子增加，而舒血管因子减少，这些缩血管因子作用于血管平滑肌或内皮细胞，从而引起血压的改变。

3 PVAT 与血压的关系

PVAT 形态、结构、功能的改变与多种疾病相关，如肥胖、糖尿病、心血管疾病[15]。在心血管疾病中，尤与动脉粥样硬化、高血压、腹主动脉瘤较为密切。其中PVAT 对高血压的发生、发展作用已引起高度关注，但现有研究结果对PVAT 致血压升高的作用尚有争议。

3.1 PVAT数量的改变和抗收缩作用的减弱促进高血压的发展 Chappell 等[19]对PVAT 结构和功能的改变与高血压之间的关系进行了研究，发现无论是PVAT 的数量还是PVAT 的功能改变或两者兼有都在自发性高血压大鼠（SHR）、AngⅡ诱导的高血压大鼠中起到作用。PVAT 对于血管功能的调节，抗收缩反应的减弱上是不依赖于内皮功能的失调，而且这一现象在内皮裸露的动脉上仍可观察到[20]。但Gao 等[21]观察到，在正常对照组大鼠中，带有PVAT的血管段对AngⅡ具有潜在的收缩反应，而从AngⅡ处理的大鼠中取出的同样带有PVAT的胸主动脉段，其收缩反应却是降低的。而他们在对SHR的研究中，却得出了相反的结论。

3.2 PVAT 参与炎症反应影响血压调节 在关于PVAT 与高血压的研究中，炎症反应起着重要的作用，其中高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系（RAS）和血管氧化应激的活性增强密切相关。AngⅡ和ROS 在引起和维持血管炎症反应方面起着重要的作用。RAS 系统中除肾素外其他成分均在PVAT 中表达，这对调节血管周围炎症反应起到关键作用。另外，PVAT 可表达一系列ROS 组成，如NADPH、eNOS、抗氧化酶等[15]。PVAT 来源的ROS可导致内皮功能紊乱，原因可能为PVAT 生成的ROS 清除内皮来源的NO，或者通过血管周围的炎症反应影响内皮功能[22]。

3.3 PVAT可能趋化免疫细胞影响高血压进程

越来越多的研究发现，免疫细胞在PVAT 与高血压的发生发展中起着重要的作用。在高血压的发展过程中，免疫细胞主要聚集在血管，包括大血管和阻力血管，周围的脂肪组织。研究发现，免疫细胞所致的炎症反应主要发生在PVAT，在非肥胖引起的高血压中，PVAT 以外的脂肪组织中免疫细胞浸润是非常少见的[23]。在小鼠中，T 细胞或单核细胞的缺少可减弱对各种高血压刺激因子的炎症反应。而淋巴细胞衔接蛋白基因的缺失，致使T 细胞活性负向调节，导致血管周围炎症反应增强[24]。此外，在小鼠中，NADPH 氧化酶成分的缺少，如p47phox、NOX1 和NOX4，可以起到对抗高血压的作用[25]。同样，过度表达p22phox的小鼠的平滑肌中，表现出血管超氧物质的增加，这些都同PVAT 中淋巴细胞总数量的增加相关[26]，而且也增加了血管功能障碍。

虽然PVAT 与高血压的关系日益受到重视，但是，PVAT 功能的改变是高血压的原因还是高血压的一个结果，仍需要更深入的研究。

4 PVAT 与血管重塑的关系

PVAT 对血管的调节不仅在功能上，而且在血管结构的维持上也同样起着重要作用[27]。脂肪细胞对平滑肌细胞增生的作用于2005 年由Barandier等[28]发现，在他们的研究中，介导平滑肌细胞增生的条件介质来源于不同脂肪细胞诱导。他们还发现从大鼠胸主动脉旁脂肪组织来源的条件介质能够激发平滑肌细胞增生，但热量和钾离子蛋白酶可降低这种增生，提示这种条件介质可能是蛋白。但是其同样对胰蛋白酶产生抵抗，因此，PVAT产生的生长因子即包括蛋白又包括非蛋白组成。PVAT产生的许多物质可影响平滑肌细胞的增生。由PVAT中脂肪细胞分泌的内脂素较皮下和内脏脂肪分泌的高，并且其与磷酸酶活性和烟酰胺单核苷酸的生成相关[29]。虽然缺乏直接的血管活性作用，内脂素已被认为是血管平滑肌细胞生长因子。瘦素和抵抗素也同样被证明是通过MAPK和/或PI3K通路增加平滑肌细胞的增殖和迁移。而脂联素则降低了平滑肌细胞增殖，其机制可能与内皮细胞作用相似[30]，因此在病理情况下，循环中的脂联素浓度降低后，其抗血管紧张素原的能力亦随之降低。PVAT中产生的物质不仅可以促使平滑肌细胞增生和迁移，而且也可以抑制平滑肌细胞的增生。

PVAT 分泌的生物因子不仅对血管的调节起着重要的作用，而且这些因子对血管的结构也产生影响，特别是对平滑肌细胞的增殖和迁移的诱导作用。因此，PVAT 在高血压发生发展过程中的作用需要更深入的研究。

5 结语

得益于分子生物学的发展，学界对PVAT 与高血压疾病关系的认识不断深化。PVAT 的组织分布、其特有内分泌功能、对炎性细胞的趋化作用、对炎症过程的影响、对血管结构的维持和重构的作用等均对高血压进程产生影响，是未来研究的主要方向。应用动物模型探讨PVAT分泌的多种细胞因子的作用机制、针对拮抗PVAT 来源的盐皮质激素受体、RAS或脂肪因子受体、氧化应激等作用，可能成为潜在治疗机制用于防治高血压、代谢性疾病等重要临床问题。