辛伐他汀用于结直肠癌治疗的系统综述

黄锐 刘超 综述 张艳桥 审校

结直肠癌(CRC)发病率在所有恶性肿瘤中排名第三，死亡率排名第二[1]。患者常会在治疗过程出现疾病进展，而免疫疗法也有特定优势人群，晚期患者可选择的药物有限。考虑到研发新药高昂的时间和资金成本，“药物再利用”或“药物再定位”这一经济且灵活的概念随即被提出[2]。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，临床常用于降低患者胆固醇，预防心血管疾病发生，具有良好的安全性。研究发现，他汀类药物，尤其是高亲脂性的辛伐他汀，在结肠癌细胞系表现出抗癌活性[3]。也有报道辛伐他汀可以降低结直肠癌罹患风险[4]。临床试验开始尝试将辛伐他汀加入常规结直肠癌化疗方案治疗转移性结直肠癌(mCRC)。本文对辛伐他汀抗结直肠癌的可能机制及相关临床试验进行系统综述。

1 辛伐他汀抗结直肠癌的可能机制

1.1 辛伐他汀+西妥昔单抗用于KRAS突变的结直肠癌

CSCO结直肠癌诊疗指南不推荐EGFR抑制剂西妥昔单抗用于KRAS基因突变的结直肠癌患者。作为EGFR信号通路的重要组成部分，KRAS突变可使EGFR抑制剂失效[5]。辛伐他汀，作为HMG-CoA还原酶合成抑制剂，干预甲羟戊酸途径的衍生物：法呢基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)的生成。它们是Ras及其同源物Rho翻译后修饰的重要底物，在细胞生长、增殖、迁移和细胞内信号传导中起着重要作用。辛伐他汀通过干扰Ras的功能定位，抑制下游信号转导途径(抑制BRAF酶活性)，逆转了KRAS突变结直肠癌细胞系中西妥昔单抗的耐药性[6]。……