缺氧诱导因子-1α在缺血性心脏病中的研究进展

申进增 伊琳 何亚丽 寇雨顺 黎永祥 李梦瑶

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是由受氧浓度精确调节的α亚基和稳定表达的β亚基组成的异源二聚体，属于碱性螺旋-环-螺旋/PAS蛋白家族成员，其蛋白的功能区域由节律调节蛋白、核转位子和发育调节因子组成[1]。HIF-1的β亚基定位于人1号染色体q21区，在细胞核内稳定表达，不受氧浓度变化的影响。HIF-1α亚基位于人14号染色体，是HIF-1的活性亚基和调节亚基，其转录活性和蛋白稳定性均由细胞内氧浓度调节。HIF-1α通过调节血氧利用、葡萄糖代谢、血管生成、心肌细胞凋亡等过程，参与多种缺血性心脏病的适应性反应。

1 HIF-1α与氧稳态

氧稳态是指组织中的各个细胞能得到充足的氧气和养分供应，机体处于氧供需平衡的状态。心脏是维持氧稳态最重要的器官。HIF-1α表达水平取决于其富含的GC启动子的活化程度。常氧状态下，HIF-1α蛋白在大多数细胞中的半衰期仅为5～10 min，其脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶(PHD)羟基化后被von Hippel-Lindau因子识别，通过氧依赖性-泛素蛋白酶途径迅速降解，从而在细胞内维持较低水平[2]。缺氧环境下，PHD活性受抑，HIF-1α开始稳定表达并从胞质迁移至胞核内，与胞核内的HIF-1β结合成富有活性的二聚体，活化后的HIF-1与目的基因调节区域中的缺氧反应元件和转录辅激活因子p30结合，形成转录起始复合体，诱导下游基因表达[3]。Schödel等[4]运用全基因组染色质免疫共沉淀技术综合分析缺氧诱导下HIF-1结合的人类靶基因位点，发现HIF-1α调控的基因数量超过1 000个，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、诱导型一氧化氮合酶(iNO)、葡萄糖转运体1(GLUT1)，内皮素-1(ET-1)等的编码基因。……