Notch信号通路在肝纤维化中的研究进展

张望，万义鹏，朱萱

肝纤维化是各种慢性损伤因素（如病毒、乙醇、胆汁淤积等）刺激肝脏后引起细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积和纤维瘢痕形成的一种病理过程［1］。肌成纤维细胞是肝纤维化发生过程中ECM的主要来源，持续进展的肝纤维化可演变为肝硬化，甚至肝癌，严重威胁人类健康。肝纤维化本质是肝脏的一种修复反应，大量研究已表明肝纤维化是可逆的［1-3］。肝纤维化发病机制非常复杂，众多信号通路参与其发生发展，如转化生长因子β（TGF-β）/Smad信号通路、核因子κB（NF-κB）信号通路、Wnt/β-连环蛋白信号通路、Hedgehog 信号通路和 Notch 信号通路等［4］。其中，Notch 信号通路在肝纤维化的发病过程中起重要作用，抑制Notch信号通路能明显减少肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化，抑制肝纤维化发生。本文就Notch信号通路在肝纤维化中的研究进展作一综述。

1 Notch信号通路概述

Notch 信号通路是一个进化上高度保守的信号通路，Notch 突变体最早在果蝇中被发现，因其突变会导致果蝇翅膀发生缺刻而得名。随着研究的深入，目前发现大多数多细胞生物存在Notch 信号通路，其通过介导细胞间相互作用与组织器官发育、稳态维持和多种肝脏疾病的发生密切相关［5］。

1.1 Notch 信号通路的组成与结构 Notch 信号通路由Notch 受体、配体和DNA 结合蛋白组成。在哺乳动物中，目前已发现Notch 信号通路有4 个受体（Notch1～4）和 5 个经典配体［Delta-like（DLL）1、DLL3、DLL4、Jagged（JAG）1 和 JAG2］［6］。Notch 受体是单次跨膜异二聚体，由Notch 细胞外结构域、跨膜区和Notch细胞内结构域（NICD）3部分组成。Notch细胞外结构域包含29～36 个串联的表皮生长因子（EGF）样重复序列和1个负性调控区域（NRR），EGF样重复序列为受体与配体结合所必需，在没有配体的情况下，NRR 在阻止受体激活方面起到关键性作用［7］。……