子宫内膜容受性评估方法研究进展*

朱麒宇，黄 莹 综述，傅惠佳，刘西茹 审校

(重庆医科大学，重庆 400016)

胚胎成功着床是成功妊娠的决定性因素，而胚胎着床是一个子宫内膜和胚泡之间相互作用的复杂过程。子宫内膜允许胚胎正常植入的能力称为子宫内膜容受性，子宫内膜处于最佳容受状态才能使胚胎正常植入，这是妊娠的基础[1]。据统计，在体外受精(IVF)中胚胎自身缺陷占植入失败原因的1/3，而子宫内膜容受性和胚胎-子宫内膜间的相互作用改变占2/3[2]。近年来，子宫内膜容受性已成为生殖医学专家的研究热点。尽管经大量基础与临床研究已对胚胎-子宫内膜间的相互作用过程有了深入了解，但在子宫内膜容受性评估和治疗方面的临床综合应用进展甚微。目前,最常用的子宫内膜容受性评估方法是妇科超声检查，也有如子宫内膜活检、宫腔内液体分析、内分泌指标及宫腔镜等新兴方法。但还没有预测子宫内膜容受性的“金标准”，亟须研究更准确地评估子宫内膜容受性的方法。

1 超声评价子宫内膜容受性

超声的应用在妇科器质性疾病和产检方面发挥了特异性价值，甚至成为许多疾病诊断的“金标准”。通过超声检查得到的子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫内膜容积及内膜下血流信号等指标已广泛用于评估子宫内膜容受性，而且超声具有无创性、可重复性、可预测性及能够实时监测等特点，使超声诊断更具有临床应用和研究价值，目前，大多数生殖医学专家均选择超声作为评估子内膜容受性的首选检查方法。

1.1子宫内膜厚度 子宫内膜厚度随女性月经周期呈周期性变化，是目前评估子宫内膜容受性最常见指标，因其最简单也最可重复。一项回顾性研究在子宫内膜厚度每毫米处评估临床妊娠率、活产率和自然流产率，新鲜胚胎移植周期取卵日的子宫内膜厚度小于或等于6 mm的患者临床妊娠率为50.00%，子宫内膜厚度大于16 mm的患者临床妊娠率为84.20%，活产率则分别为33.30%、63.20%；冻融胚胎移植周期开始补充孕酮当天子宫内膜厚度从小于或等于6 mm增加到大于14 mm，临床妊娠率为34.80%～69.20%，活产率为26.10%～46.20%；自然流产率的变化与子宫内膜厚度变化无明显关系[3]。然而，一项荟萃分析结果显示，在宫腔内人工授精和体外受精中妊娠组研究对象子宫内膜厚度与非妊娠组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，该荟萃分析中高精度研究的高质量证据显示，子宫内膜厚度预测临床妊娠的能力较差[4]。该项荟萃分析中的19项研究提供了人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射当天子宫内膜厚度截止值为6～17 mm和新鲜胚胎移植后的临床妊娠之间关联分析的数据显示，临床妊娠与每一个子宫内膜厚度截止值增高呈正相关[4]。许健[5]还发现，部分患者因有人流史，子宫内膜厚度不均，仅测量内膜厚度不能如实反映内膜情况，需与其他超声检查指标结合才能评估子宫内膜容受性。总之，子宫内膜厚度对子宫内膜容受性和临床妊娠的预测准确性均较低。

1.2子宫内膜容积 近十年来，人们开始采用子宫内膜容积参数预测IVF周期中的妊娠率，通过3D阴道超声技术测量体积并进行重建从而得到子宫内膜容积。子宫内膜容积也会随月经周期呈周期性变化，并与子宫内膜厚度显著相关。但子宫内膜容积能否用于预测妊娠目前仍有争议。一项研究分析了取卵当天子宫内膜容积和子宫内膜厚度，结果显示，子宫内膜厚度、子宫内膜容积与最终的着床率并无相关性，但该研究结果也显示，妊娠需要的最小子宫内膜厚度、容积分别为0.69 cm、1.5 mL[6]。另有研究表明，子宫内膜容积小于2 mL者妊娠的可能性较小，提示子宫内膜容积小于2 mL可能作为预测子宫内膜容受性的观察指标[7]。一项前瞻性试验在卵泡期长方案中，在给药当天嘱患者排空膀胱后进行5D经阴道超声测量子宫内膜体积，结果显示，子宫内膜体积大于或等于5 mL在预测卵胞浆单精子注射患者子宫内膜容受性中具有较高的灵敏度和较低的特异度；在个体应用中预测阴性值较好，预测阳性率较差[8]。总之，子宫内膜体积对子宫内膜容受性的预测性较低，难以用这个单一指标对子宫内膜容受性做出准确判断。

1.3子宫内膜模式 根据超声下子宫内膜和肌层的相对回声状态可将子宫内膜模式分为3型，即GONEN分型的A、B、C型子宫内膜。A型指外层和中层均为强回声，内层为低回声，宫腔的中线回声最明显，即通常所说的三线征；B型指子宫内膜呈一种均匀的相对高回声，子宫内膜与肌层图像基本一致，宫腔中线的回声不明显；C型指整个子宫呈一种均质强回声，其内基本不可分辨宫腔中线的回声[9]。在雌二醇和孕酮的周期性作用下，子宫内膜模式理论上会呈现从A到B再到C的周期性变化；在体外受精治疗过程中绝大多数研究表明，A型子宫内膜对胚胎着床最有利。一项研究表明，在hCG扳机日将A型子宫内膜形态、7～14 mm子宫内膜厚度加上内膜下血管舒张末期血流信号共同预测胚胎着床的可能性时，其灵敏度和特异度均达到了80.00%以上[10]。另外一项荟萃分析结果显示，三线模式(A型子宫内膜)与较高的临床妊娠率相关[4]。但最近的一项研究表明，在控制潜在混杂变量后当子宫内膜为半三线性或单线性时活产率与三线性子宫内膜比较并没有变化；当分别分析新鲜和冷冻周期及评估与临床宫内妊娠和流产率的相关性时，其结果相似。子宫内膜类型似乎对辅助生殖技术的活产没有显著影响，该试验数据不支持如果子宫内膜不是三线性就取消辅助生殖周期[11]。

1.4超声多普勒信号 在应用子宫动脉各种超声多普勒信号参数评价子宫内膜容受性方面，大量研究表明，子宫动脉的超声检查参数评估子宫内膜容受性具有一定的临床意义。子宫肌层血流主要由子宫动脉供应，子宫内膜血流灌注则来源于子宫动脉终末支螺旋动脉，所以，子宫动脉搏动指数(PI)和阻力指数(RI)并不能准确反映子宫内膜血流灌注[12]。但子宫动脉终末螺旋动脉太细，难以用超声直接探测其PI、RI，目前，较常使用的比较准确的测量子宫内膜下血流灌注的指标有收缩/舒张比值(S/D)、血流指数(FI)、子宫内膜区域的血管化指数和血管化血流指数。一项荟萃分析的结果显示，hCG注射当天出现的子宫内膜下FI与较高的临床妊娠率相关，在新鲜胚胎移植当天测量的子宫内膜下FI中，2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；新鲜胚胎移植当天测量的子宫动脉PI<3时临床妊娠率较高[4]。一项回顾性分析发现，在冻融胚胎移植周期中非妊娠组研究对象螺旋动脉RI、PI均低于妊娠组，且妊娠组研究对象子宫动脉S/D之和低于非妊娠组，子宫动脉S/D之和的截止值为14.47[13]。子宫内膜及内膜下血流可能对子宫内膜容受性具有一定的预测意义，但仍需更多高质量、大样本临床研究验证其预测子宫内膜容受性的价值，以更好地将这些指标用于临床实践。

1.5子宫内膜波状活动 子宫内膜本身不具备运动功能，子宫内膜下肌层却一直处于自发收缩和舒张状态，子宫内膜蠕动在本质上反映的是子宫平滑肌运动。子宫内膜在卵巢周期不同时间段会呈现不同的蠕动方式，且内膜蠕动幅度与频率之比也一定程度影响着胚胎着床[14]。KIM等[15]对241个IVF周期在宫腔内人工授精当天子宫内膜活动进行了3 min的评估，临床妊娠妇女总体子宫内膜活动减少，但宫颈-宫底活动率升高。CHUNG等[16]评估了286例新鲜胚胎移植妇女子宫收缩的变化规律，分别于胚胎移植前5 min，移植后5、60 min进行超声检查，结果显示，临床妊娠组研究对象胚胎移植前5 min子宫收缩力与非妊娠组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；临床妊娠组研究对象胚胎移植后5 min测量的收缩频率降低。但影响子宫内膜运动的因素很多，包括女性生理状态、病理状态、情绪波动等，而且子宫内膜运动检查过程中受操作者主观判断的影响，准确度、精确度均需要提高。所以，子宫内膜运动尚不能作为一个可靠的预测子宫内膜容受性的指标。

2 子宫内膜活检

2.1组织学和细胞学 子宫内膜组织是一种动态组织，在循环的雌二醇和孕酮作用下经周期性增殖、分化和细胞运输，尤其是免疫系统细胞。胚胎着床过程中子宫内膜重塑受蜕膜细胞衰老及免疫破坏的有效性控制[17]。子宫自然杀伤(uNK)细胞是一类CD56+的NK细胞。LIU等[18]将组织学标准与uNK细胞计数结合，预测83例复发性流产或反复着床失败妇女的未来妊娠结局，结果显示，uNK细胞计数与后续妊娠结局无关，“延迟相”子宫内膜流产率(68.00%)较“同相”子宫内膜(35.00%)更高，结合uNK细胞计数和组织学分期增加了预测个体预后的价值。胞饮突是一项组织形态学指标，需要在内膜活检后通过扫描电镜才能完成。胞饮突是特异性出现于种植窗子宫内膜的腔上皮与腺上皮的大而平滑的膜状凸起，其发育过程包括发育、成熟和退化3个阶段。胞饮突一般在排卵后第6～9天出现，相当于正常月经周期的第20天左右，表达时间持续不超过48 h，与子宫内膜种植窗一致，因此，可准确地反映子宫内膜容受性。JIN等[19]报道了126例接受冻融胚胎移植妇女的胞饮突并形成评分系统，胞饮突指数评分较高者与评分较低者比较有较高的临床妊娠率。一项随机对照试验在黄体中期对受试者子宫内膜进行电镜扫描，再将其随机分为个体化胚胎移植(iET)组和常规冻融胚胎移植组(对照组)，发现胞饮突指数评分大于85分者临床妊娠率(分别为74.29%、19.77%)和持续妊娠率(分别为62.86%、11.86%)明显增高，而且个体化胚胎移植组研究对象临床妊娠率明显高于对照组(分别为33.82%、8.11%)[20]。通过扫描电镜检测反复着床失败者子宫内膜表面胞饮突预测子宫内膜容受性具有重要的临床意义，但由于其检测存在有创性，成本高昂，在临床工作中应用很少。

2.2子宫内膜容受性阵列(ERA) ERA是一种基于微阵列技术的分子诊断试验。以238个选定基因的表达将子宫内膜活检结果分为接受性、接受性前或增殖性内膜[21]，根据ERA结果行个体化胚胎移植。ROBERT[22]认为，ERA是一种极好的诊断测试，因其具有良好的灵敏度和特异度。DVORAN等[17]进行的一项系统综述认为，可通过ERA系统的子宫内膜活检转录组学分析评估子宫内膜容受性。ERA不仅对IVF中反复种植失败患者的植入时机选择十分有利，而且能比较客观和个体化地判断复发性流产患者和薄型子宫内膜患者的子宫内膜种植窗，但由于该检测的有创性、回顾性和费用高昂，而且通过子宫内膜活检评估子宫内膜容受性由于手术的侵入性会推迟生育治疗进程，所以，在诱导排卵和控制性超促排卵周期中应用十分有限，目前，在临床工作中尚未广泛应用。

3 子宫内膜液体

通过子宫内膜活检量化子宫内膜容受性由于手术的侵入性推迟了生育治疗的完成，子宫内膜液体抽吸的侵入性较低，几乎是无创的，可在胚胎移植前进行，且不会对妊娠结局产生负面影响[23]。宫腔分泌物中存在多种蛋白反应带，其中胎盘蛋白14、妊娠相关α2球蛋白、黄体酮相关蛋白、白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、分泌蛋白等均与子宫内膜容受性相关[24]。这些蛋白质的作用可能是转运维生素或其他重要物质到早期孕体，可能还具有免疫抑制作用[25]。一项荟萃分析中的3项研究评估了生育治疗后不同结局研究对象各种细胞因子、糖肽、富含亮氨酸的α2糖蛋白的亚型、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、干扰素γ诱导蛋白10、单核细胞趋化因子的平均水平，结果显示，对妊娠结局并无临床指导价值[4]。宫腔分泌物中的蛋白质分析对评价子宫内膜容受性的作用尚不明确，宫腔分泌物是否能用于预测子宫内膜容受性尚需更多高质量、大样本的临床研究佐证。

以前认为，人类子宫内膜是无菌的，但近年来的研究表明，子宫内膜中存在微生物，且与宫颈阴道菌群具有一致性[26]。虽然子宫内膜微生物群不受激素的调节，不随月经周期变化，但在ERA诊断的接受性子宫内膜中存在非乳酸菌为主的微生物群患者的着床率、妊娠率及活产率均显著降低[27]。宫腔内微生物群与人类子宫内膜细胞的关系，以及在生殖疾病治疗中作用的研究才刚刚起步，尚需要更多研究阐明子宫内膜微生物群落多样性对生殖的影响[28]。

4 内分泌指标

孕酮和雌激素在胚泡植入过程中具有主导作用，二者主要对子宫内膜产生作用并相互协调实现子宫内膜和胚泡同步发育。孕酮/雌二醇比值较孕酮与雌二醇绝对值对胚胎着床来说更重要,孕酮水平过低或雌二醇水平过高导致孕酮/雌二醇比值失调可能降低子宫内膜容受性，导致胚泡植入失败[2]。在实际临床工作中IVF的某些关键时间点，如hCG扳机日、胚胎移植日等均会常规检查血液中雌激素、孕激素水平，作为粗略估计子宫内膜容受性的指标，同时，也可指导调整用药，但其准确性尚有待于商榷，只能作为参考。

5 宫腔镜

宫腔镜能在直视下观察宫腔表面形态，包括宫腔大小、形状和内膜状态，不易遗漏宫腔内微小占位和内膜病变，同时，还能在直视下定位活检及在检查的同时进行治疗。子宫先天性或获得性病变造成的宫腔形态变化均可在宫腔镜下体现，子宫内膜息肉、纵隔子宫、宫腔粘连是最常见的宫腔内畸形，均是宫腔镜检查的适应证。最近的一项多中心随机对照试验结果显示，子宫腔超声检查正常且IVF治疗周期不成功的妇女在IVF前进行门诊宫腔镜检查并不能提高活产率[29]。宫腔镜检查虽然是侵入性，但费用并不低，现在临床上宫腔镜的应用越来越广泛，对有特殊病史的患者如自然流产史、反复着床失败等，宫腔镜检查仍是有意义且必要的。宫腔镜检查可作为诊断某些宫内疾病的“金标准”，并且在与生殖相关的宫腔内疾病手术中越来越得到重视，但仅对预测子宫内膜容受性这一方面的应用十分有限。

总之，胚胎着床是一个十分复杂的过程，其成功与否由胚胎的植入能力及子宫内膜容受性共同决定。自然周期、诱导排卵周期和人工周期中的子宫内膜容受性可能存在差异，但在临床工作中尚缺乏判断子宫内膜容受性的“金标准”。在这种情况下通常将临床妊娠作为确定容受性子宫内膜的替代结果。然而，影响临床妊娠的因素很多，可能是胚胎质量或其他因素，不一定能反映子宫内膜容受性。因此，对子宫内膜容受性的研究一直是广大生殖医学专家的关注热点。

本综述中所描述的子宫内膜容受性的检测方法，虽然目前被广泛用于评估子宫内膜容受性及其他生殖工作中，但其价值不足以准确判断子宫内膜容受性，从而预测临床妊娠结局。在未来的科研中，希望能有更精心设计的研究明确子宫内膜容受性的影响因素，以期寻找到预测判断子宫内膜容受性的最佳方法，提高胚胎着床率和妊娠率，从而改善IVF患者预后。