安罗替尼致高血压伴蛋白尿的分析与药学监护Δ

李 莉，沈 姗，马海明，侯 宁#

(1.山东省广饶县人民医院药剂科，山东 广饶 257300； 2.山东第一医科大学附属省立医院药学部，山东 济南 250021； 3.山东省广饶县人民医院肿瘤科，山东 广饶 257300)

安罗替尼是我国研发的一种新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂[1]。其在抗血管生成、抑制肿瘤细胞增殖和转移等多方面均具有较好的作用，在多种实体肿瘤治疗中已展现出有效性[2-3]；尤其是用于晚期小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的治疗已形成专家共识[4]。在前期的临床研究中，监测到安罗替尼的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)有高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应和肝功能异常等。本研究收集了山东省广饶县人民医院(以下简称“我院”)使用安罗替尼的晚期恶性肿瘤患者资料，对ADR进行了监测与评价，针对患者服药后出现的高血压伴蛋白尿不良反应，临床药师通过查阅文献，对ADR发生机制、药学监护和用药干预进行了总结，以期为临床安全使用安罗替尼提供参考。

1 资料与方法

选取2018年6月至2020年7月我院使用安罗替尼治疗的晚期恶性肿瘤患者。纳入标准：(1)经病理组织学确诊的NSCLC、小细胞肺癌患者，接受过系统化疗后出现进展，适合使用安罗替尼治疗；(2)骨髓造血功能正常，血常规检查结果需符合要求，无出血倾向；(3)肝肾功能检查结果需符合以下标准，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤1.5倍正常值上限，总胆红素≤1.5倍正常值上限，血肌酐≤1.5倍正常值上限，尿蛋白阴性或尿蛋白(+)；(4)既往血压控制良好。排除标准：(1)具有出血风险的患者；(2)重度肝肾功能不全者；(3)近期曾使用过可致肝肾损伤的其他药物或毒物；(4)恶性高血压难以控制者；(5)有影响患者完成研究的伴随疾病或经判断不适合本研究规定的其他情况[5]。所有患者安罗替尼的起始给药剂量均为1次12 mg，口服，1日1次，连续用药2周停药1周为1个疗程。用药期间，密切观察患者所有临床症状，监测各项实验室指标水平。对患者服药后出现高血压伴蛋白尿的不良反应情况进行统计分析和干预。

2 结果

2.1 使用安罗替尼的患者发生高血压伴蛋白尿的情况

共纳入123例使用安罗替尼治疗的晚期恶性肿瘤患者，其中6例患者出现了高血压伴蛋白尿的不良反应，该ADR发生率为4.88%。6例发生ADR的患者中，男性患者4例，女性患者2例；均为NSCLC患者；既往均有高血压病史；平均年龄为70.33岁；发生继发性高血压的平均时间为10.67 d；检测出蛋白尿的平均时间为22.50 d；患者出现高血压、蛋白尿的同时，多伴有头痛、头晕和乏力等临床症状。提示既往有高血压病史及高龄患者服用安罗替尼后可能更容易出现高血压伴蛋白尿的不良反应，但因病例数量较少，无法进一步分析与ADR相关的危险因素。6例使用安罗替尼发生高血压伴蛋白尿患者的一般情况见表1。

表1 6例使用安罗替尼发生高血压伴蛋白尿患者的一般情况Tab 1 General conditions of 6 patients with hypertension complicated with proteinuria induced by anlotinib

2.2 典型病例

病例1：某69岁男性患者，2018年6月诊断为肺腺癌，使用顺铂联合多西他赛化疗6个周期，重组人血管内皮抑制素30 mg靶向治疗13个周期后，病情进展，T12椎体转移，故于2019年9月开始口服安罗替尼胶囊12 mg，1日1次。该患者既往有高血压病史8年，间断口服复方利血平氨苯蝶啶片降压治疗，血压(收缩压/舒张压)较平稳地维持在135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右。安罗替尼用药第8日，患者血压为154/88 mm Hg；安罗替尼用药第13日，患者诉乏力，偶有头晕，血压最高为168/105 mm Hg，嘱患者规律服用抗高血压药，不适随诊。安罗替尼用药第21日，尿常规检查显示，尿蛋白(++)，尿胆红素(+)，尿胆原(++)，血肌酐71 μmol/L，尿酸389 μmol/L，尿素5.6 mmol/L。患者服用安罗替尼期间出现高血压(3级)伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，临床药师建议暂时停用安罗替尼，将抗高血压药调整为替米沙坦片40 mg，1日1次，根据患者血压情况及时调整用药方案，医师采纳。患者血压控制可，停用安罗替尼8 d后复查尿常规未再出现蛋白尿。后续治疗中，安罗替尼剂量调整至10 mg，患者血压控制平稳，未再出现蛋白尿。

病例2：某76岁女性患者，2019年7月诊断为右肺中叶腺癌，使用培美曲塞联合卡铂化疗4个周期；2020年3月复查发现胸膜及肋骨转移，给予口服安罗替尼胶囊12 mg，1日1次。该患者既往有高血压病史20余年，长期口服硝苯地平缓释片(Ⅱ)20 mg，1日2次降压治疗，血压控制可。安罗替尼用药第12日，患者头痛较重，测量血压高达182/116 mm Hg，嘱暂停使用安罗替尼，给予降压、改善循环对症治疗，密切关注血压变化。停药8 d后，患者血压为133/86 mm Hg。患者好转后，将安罗替尼剂量调整至10 mg。调整剂量后第9日，患者血压再次升高，最高为165/102 mm Hg，伴头痛、头晕和乏力；尿常规检查显示，尿蛋白(+++)，尿胆红素(+)，尿胆原(+++)，血肌酐85 μmol/L，尿酸392 μmol/L，尿素6.2 mmol/L，再次停药。临床药师建议调整降压方案，将患者既往服用的硝苯地平缓释片(Ⅱ)更换为缬沙坦氢氯噻嗪片，医师采纳。停用安罗替尼第10日，复查尿蛋白，结果为阴性。后续再次服用安罗替尼10 mg治疗，患者未再出现蛋白尿，血压控制良好。

2.3 关联性评价

6例患者均为NSCLC ⅢB—Ⅳ期患者，因既往化疗失败服用安罗替尼胶囊治疗。采用Naranjo评估量表判断安罗替尼与高血压伴蛋白尿不良反应之间的因果关系。Naranjo评估量表由事先设置既定分值的10个与ADR相关的医学问题构成，用于评价和确定使用的药物与ADR之间的相关性[6]。根据评估结果，得分越高，ADR与安罗替尼的相关性越大；总分≥9分为“肯定相关”，5～8分为“很可能有关”，1～4分为“可能有关”，≤0分为“基本无关联”[7]。安罗替尼的药品说明书及相关文献中均有导致高血压、蛋白尿的相关报道。本研究中，6例患者出现继发性血压升高伴蛋白尿与安罗替尼治疗有明确的时间相关性，停药或减量后患者血压及蛋白尿均较前好转。因6例患者既往均有高血压病史，安罗替尼治疗期间同时服用抗高血压药，但所用的抗高血压药均为患者长期使用且既往未出现过蛋白尿等不良反应。根据Naranjo评估量表结果，1例患者出现高血压伴蛋白尿与安罗替尼“肯定有关”，其余5例患者的ADR与安罗替尼“很可能有关”，见表2。

表2 6例安罗替尼致高血压伴蛋白尿病例的Naranjo评估量表结果Tab 2 Naranjo assessment scale for 6 patients with hypertension complicated with proteinuria induced by anlotinib

3 讨论

3.1 安罗替尼致高血压伴蛋白尿的发生机制

安罗替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，高血压是该类药物的常见不良反应。临床药师查阅文献资料发现，该药致高血压的机制可能为血管内皮细胞分泌一氧化氮量降低、血小板产生前列腺素I2减少和微血管网络稀疏等[9-10]。同时，肿瘤患者长期精神压力过大、合并疼痛等也是导致高血压的不良因素。

安罗替尼致蛋白尿发生机制可能为血管内皮细胞生长因子受到了抑制，对内皮细胞的保护作用降低，导致足细胞和裂孔隔膜损伤，使肾小球滤过通透性增高，滤液中蛋白质含量升高，超过肾小管的重吸收能力，最终导致了蛋白尿[11-13]。另外，6例患者年龄较大，且既往均有高血压病史，肾血流、肾小球滤过率和肾小管功能均会有所降低，服用安罗替尼后可能加重了肾小球内压，这也可能是患者出现继发性高血压伴蛋白尿的原因。

3.2 安罗替尼的用药监护及用药教育

3.2.1 用药前评估：使用安罗替尼前，应充分评估患者血压及肾功能。既往有高血压病史的患者，应充分控制血压后再服用该药；轻中度肾功能不全者，应权衡利弊后使用；重度肾功能不全患者，禁用该药。

3.2.2 用药中监测：根据药品说明书及本研究中的监测结果，安罗替尼导致的高血压多在服药后的2周内出现，因此，建议用药的前6周每日监测血压，后续每周监测2～3次，出现血压升高、头痛头晕等症状及时处理，避免严重ADR的发生。血压控制标准参照《中国高血压防治指南2018年修订版》[14]，一般患者应将血压控制在140/90 mm Hg以内；合并蛋白尿的患者，血压应控制在130/80 mm Hg以下。使用安罗替尼的过程中，若出现3—4级ADR(收缩压≥180 mm Hg，舒张压≥110 mm Hg)，应先暂停用药，待血压恢复至<2级后才能继续用药[4]；若3级或4级ADR再次出现，建议安罗替尼减量给药；若ADR症状持续时间≥2周未见好转，或出现高血压危象时，则应永久停药。用药中，每6周检查1次尿常规，肾功能不全的患者每周监测1次。尿蛋白(+)，可继续用药；尿蛋白(+++)及以上，应立即暂停用药；尿蛋白(++)，需要进一步监测24 h尿蛋白定量，若24 h尿蛋白≥2.0 g，应暂停使用安罗替尼[4，15]。建议患者尿蛋白好转后安罗替尼减量使用。本研究中，6例使用安罗替尼的患者出现了高血压伴蛋白尿的不良反应，其中3例患者出现3级及以上高血压伴蛋白尿[尿蛋白(+++)]，2例患者出现高血压3级伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，暂停使用安罗替尼并调整抗高血压药后均好转；另1例患者出现高血压2级伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，将安罗替尼减量至10 mg后症状好转。后续治疗中，1例患者因伴发多种ADR未再使用安罗替尼；其余5例患者经调整安罗替尼剂量或更换抗高血压药品种后，再次使用安罗替尼未再出现上述ADR。

3.2.3 药学干预：针对安罗替尼导致的高血压，可以选择的药物有血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、利尿剂、β受体阻断剂和钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)等，其中ACEI和ARB类药物可以保护靶器官，减轻蛋白尿，可作为高血压伴蛋白尿干预的优选药物[16]。但需要注意的是，ACEI类药物可引起干咳，会诱发或加重安罗替尼咯血的不良反应，使用时需权衡利弊；非二氢吡啶类CCB(维拉帕米和地尔硫)为CYP3A4酶抑制剂，可能会抑制安罗替尼的代谢，导致安罗替尼血药浓度升高而加重ADR，应避免使用[17]。本研究中，针对安罗替尼致高血压的不良反应，临床药师综合考虑了患者的临床症状、既往用药、血压变化及药物相互作用等因素，对患者进行了个体化抗高血压药的调整，经治疗，患者血压均控制稳定。目前尚无药物用于安罗替尼所致蛋白尿的预防和治疗[18]。因此，更应重视用药前的评估和用药后的监测工作，在使用安罗替尼治疗的过程中，应根据肾功能指标水平随时调整用药，尽可能避免导致和加重肾损伤的各种危险因素，保证抗肿瘤治疗的连续性。

总之，安罗替尼的上市时间较短，临床上ADR监测数据相对不足。本研究中，临床药师对我院使用安罗替尼发生高血压伴蛋白尿的病例进行监测评估及分析，总结其临床特征、发生机制，协助医师对安罗替尼的剂量以及降压药物治疗方案进行调整，及时跟进开展药学监护，在抗肿瘤治疗规范、顺利进行的同时，规避了严重ADR的发生。面对肿瘤患者复杂的病情，药师充分发挥了自身的专业特长，从ADR中发现问题，结合药物作用机制及相互作用解决具体问题，为医师和护士提供了药学支持，提高了恶性肿瘤患者的生活质量。