三邻甲苯磷酸酯对人诱导多能干细胞来源的人脑类器官的毒性

陈学军，崔雅岚，王 陈，石 童，张瑞华，徐建富，李丽琴

（国民核生化灾害防护国家重点实验室，北京 102205）

三邻甲苯磷酸酯（tri-ortho-cresyl phosphate，TOCP）具有化学和热稳定性，可用作增塑剂、阻燃剂、软化剂使用，在工业上和日常生活中被广泛应用。TOCP作为有机磷酸酯类化合物的代表，具有严重的神经毒性，包括抑制胆碱酯酶产生急性神经毒性，一次或多次接触后的神经退行性综合征及迟发性神经毒性[1]。TOCP还是有机磷诱导的迟发性神经病（organophosphorus ester-induced delayed neuropathy，OPIDN）最常用的造模剂。研究表明，OPIDN大鼠大脑的多个部位氧化应激产物增加，抗氧化酶活性降低[2]。体外研究发现，TOCP可导致人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和大鼠星形胶质细胞C6氧化应激产物增加，抗氧化能力减弱[3-4]。目前对TOCP的神经毒性研究大多基于动物实验或体外单一细胞培养，相对于人体复杂的神经系统，存在跨种属差异、生理相关度低等问题。因此，开发人源化、生理相关度高的模型进行TOCP的神经毒性研究，对于评估其人体神经毒性及机制具有重要意义。

类器官是利用干细胞的诱导分化和聚集特性在体外培养的三维“迷你”器官，与对应的器官拥有类似的空间组织构成并能重现器官的部分功能，从而提供一个高度生理相关系统。类器官技术的出现及应用表明，中枢神经系统细胞多样性的可再生发育不需要胚胎环境，体外培养构建的人脑类器官具有与人大脑皮质类似的结构和细胞组成。单细胞测序分析表明，人脑类器官中表达有多种类型的神经元和胶质细胞，细胞发生顺序与体内脑发育过程类似[5-6]。……