基于RNA测序的SMN1基因缺失型脊髓性肌肉萎缩症的可变剪接差异性分析*

林炎鸿，张梦雅，曾 健△

1.厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)基础医学实验室/福建省移植生物学重点实验室,福建福州350025；2.福建医科大学福总临床医学院(联勤保障部队第九〇〇医院)基础医学实验室,福建福州 350025

儿童进行性脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一种以脊髓前角运动神经元退行性病变为主要特征的常染色体隐性遗传病，该病的疾病基因为运动神经元生存基因1(SMN1)，位于5号染色体长臂1区3带，含9个外显子(1、2a、2b、3～8)。修饰基因SMN2与SMN1高度同源：在编码区只有1个碱基的差别[1]。有研究表明，约95%的SMA患者SMN1基因存在纯合性缺失[1]。全长SMN蛋白由294个氨基酸残基组成，其相对分子质量为38×103，主要由SMN1基因编码。SMA患者的临床严重程度与SMN蛋白水平存在密切相关性。有研究表明，SMN蛋白在真核生物中广泛表达，并参与了多种细胞的生物学过程[1]。最早并被深入研究的是SMN蛋白在小核核糖核蛋白(snRNP)组装过程中的功能。snRNP的正确组装是RNA剪接复合体形成的必要前提。然而，关于SMN蛋白依赖的snRNP的组装及剪接缺陷是否与SMA的表型相关仍不清楚。另外，有研究发现，在小鼠和斑马鱼的SMA模型中，部分基因发生了剪接异常[2-3]。SMN蛋白缺陷是否会引起广泛性的剪接异常或造成某些关键基因或重要信号通路的可变剪接异常，从而导致SMA发生？本文通过分析SMN1基因纯合性缺失型患者与SMN1基因拷贝数正常对照组外周血淋巴细胞表达谱，初步研究SMN蛋白对相关基因可变剪接的影响，并分析差异可变剪接参与的生物学过程及代谢通路，为全面了解SMN蛋白的生理功能和SMA的发病机制提供线索。……