Martin Kampmann团队揭示OMA1-DELE1-HRI介导的线粒体应激信号传递通路

郭 兴

（南京医科大学神经生物学系，江苏南京 211166）

线粒体作为真核细胞的必需细胞器，其包含约1 000～1 500种蛋白质，它不仅可以高效地合成ATP以供给细胞的能量需求，也参与调控众多的细胞信号通路［1-4］。线粒体蛋白主要来源于线粒体基因组和核基因组，其中，核基因组编码的蛋白占了绝大部分［5-6］。核基因组编码的线粒体蛋白在翻译后需要被输入，加工，折叠以及组装，任一步骤的失调都将导致线粒体蛋白质稳态的失衡，进而引起涉及衰老或众多人类疾病的线粒体功能障碍［7-8］。为了应对这些失调，真核细胞演化出了独特的线粒体质量控制机制，包括线粒体未折叠蛋白反应（mitochon⁃drial unfolded protein response，mt UPR）、线粒体受损的蛋白质输入反应（mitochondrial compromised protein import response，MitoCPR）和整合性应激反应（integrated stress response，ISR）等［9-12］。mtUPR主要响应于线粒体基质中的错位折叠或异常堆积的蛋白质，但也可以被线粒体DNA（mtDNA）突变，活性氧等诱导；MitoCPR是由核基因编码的线粒体蛋白的前体在线粒体转位酶（TOM以及TIM复合物）中堆积所激活；而ISR则是被报道能响应于多种线粒体应激。然而，细胞是如何感受到线粒体功能障碍以及线粒体是如何释放出危机信号的，这些仍未被充分阐述。

先前的研究表明在线虫以及哺乳动物中，mtU⁃PR的关键分子分别是ATFS-1和ATF5［13-14］。这两个分子都包含线粒体靶向序列，可以在生理情况下被输入线粒体而降解，但在线粒体基质内蛋白质错误折叠或异常堆积导致蛋白输入障碍时会滞留在胞质内，并因其氨基酸序列中的核定位序列而进入细胞核内促进mtUPR相关基因的转录。……