脂肪细胞因子在肌少症中的作用

赵茄茜，黄一沁，沈星怡，于晓峰

复旦大学附属华东医院消化科，上海200040

肌少症是指与年龄相关的肌肉质量减少，同时存在肌肉力量和/或躯体功能下降的综合征[1]。肌少症不仅增加了老年患者跌倒的风险，而且严重影响生活质量，增加医疗负担。肌少症患者肥胖的发生概率增加[2]，合并肥胖症的肌少症被称为肌少症性肥胖（sarcopenic obesity,SO）。肌少症和SO 的发病机制非常复杂。脂肪组织不仅是能量存储组织，也能充当分泌组织产生各种生物活性物质[3-4]，其分泌的激素样物质称为脂肪细胞因子。脂肪细胞因子不仅能调节食欲、能量代谢、物质代谢、胰岛素敏感性和免疫系统功能，还能通过多种方式调节肌肉代谢，从而与肌少症建立联系[4]。为探究脂肪细胞因子和肌少症的关系，本文对不同脂肪细胞因子在肌少症发生、发展过程中的作用做一综述。

1 脂肪细胞因子

1.1 趋化素 趋化素是近期发现的一种炎症生物标志物，具有趋化、生脂和血管生成功能，它在白色脂肪细胞和肝细胞中高表达，而在棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中表达较低[5]。趋化素可以增强骨骼肌细胞的胰岛素抵抗[11]，使得肌肉细胞无法利用葡萄糖，只能利用糖原或脂肪产生能量，这可能导致肌量丢失从而导致肌少症。运动尤其是肌肉耐力训练，是公认的肌少症防治手段[1,6]，能够降低血浆趋化素浓度。队列研究显示，将30 例肥胖男性分为肌肉耐力训练组和对照组，在中长期肌肉耐力训练后训练组的血浆趋化素浓度低于对照组，且身体质量指数、腰臀比、体重和胰岛素抵抗均有所改善[7]。不仅如此，趋化素的降低可能与脂肪组织减少有关，肌肉耐力训练能够加速腹部脂肪细胞分解，减少脂肪储量，从而使趋化素的来源减少[8]。体外研究发现趋化素可以通过胞外信号调节激酶1/2 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路促进肌细胞增殖、抑制肌细胞分化[9]。随着骨骼肌的分化，趋化素表达增多。骨骼肌卫星细胞具有向脂肪细胞和骨骼肌细胞分化的能力。Li 等[10]通过趋化素处理小鼠成肌细胞C2C12，结果显示C2C12 上调了脂肪细胞相关基因过氧化物酶体增殖物激活受体、增强子结合蛋白和解偶联蛋白-1 的表达，下调了骨骼肌细胞相关分子成肌分化抗原、成肌蛋白和肌球蛋白重链的表达。上述研究均表明，运动尤其是肌肉耐力训练能够降低血浆趋化素浓度，减少肌少症发生，且趋化素能促进骨骼肌卫星细胞向脂肪细胞分化，在肌少症和SO 的发病机制中发挥重要作用。

1.2 抵抗素 抵抗素是一种主要由单核细胞和巨噬细胞产生并分泌的蛋白质，少数由脂肪细胞分泌，能够调节机体新陈代谢、维持能量平衡。自2001年发现以来，抵抗素在骨骼肌细胞糖代谢中的作用一直备受争议。Fan等[11]和Palanivel等[12]认为抵抗素通过抑制磷酸肌醇3-激酶胰岛素信号转导通路减弱了大鼠骨骼肌细胞的胰岛素敏感性，减少了肌少症的发生。也有学者得出了结果相反的结论。Bucci 等[13]发现机体抵抗素含量与肌肉质量和股四头肌力量呈反比。与趋化素相似，抵抗素能够抑制骨骼肌卫星细胞向骨骼肌细胞分化，促进其向脂肪细胞分化，导致骨骼肌质量减少[14]。VAN Hollebeke 等[15]对近2 000 例受试者进行腹部计算机断层扫描检查，结果表明腹部肌肉密度与抵抗素水平呈负相关，针对性锻炼腹部肌肉有助于防止肌少症的发生。因此，抵抗素对骨骼肌胰岛素抵抗的作用目前仍存在分歧。但可以肯定的是，抵抗素能够抑制骨骼肌卫星细胞向脂肪细胞分化，从而减少骨骼肌的生成。而抵抗素与肌少症之间的关系，仍需要更多的实验室及临床证据加以验证。

1.4 白介素-6 作为脂肪细胞因子中的一员，白介素-6（interleukin-6,IL-6）不仅是一种促炎性细胞因子，也是一种抗炎细胞因子。肥胖患者的脂肪组织能够分泌大量IL-6[23]。随着年龄增长，机体趋于一种慢性炎症状态，血清中包含IL-6 在内的多种炎症因子含量升高，而慢性炎症正是肌少症的发生机制之一[1]。Bian 等[24]发现在441 例60 岁以上老年人中，肌少症组的血清IL-6 水平高于非肌少症组。对3 075 例70～75 岁老年人的5年随访也发现，IL-6 浓度与肌肉质量呈反比[25]，而在恶病质和迪谢内肌营养不良患者中血清IL-6 水平保持长期的持续升高状态[26]。以上研究均提示IL-6 水平可能与肌少症相关，且与肌肉质量呈反比。因此已有学者提议将IL-6 作为肌少症的血清学标志物[27]。IL-6导致肌少症发生的机制可能有：（1）IL-6 能够抑制骨骼肌蛋白质合成，加速其分解；增加肌肉萎缩相关蛋白Atrogin-1的表达；抑制胰岛素样生长因子-I（insulin-like growth factor-I,IGF-I）合成[28]；（2）IL-6 能够增强骨骼肌细胞的胰岛素抵抗[24]。与其他脂肪细胞因子相比，IL-6 与肌少症的相关性更大，有望成为肌少症的血清学标志物，指导肌少症的诊断。

1.5 脂联素 脂联素是脂肪细胞分泌的激素之一，与肥胖、心血管疾病和2 型糖尿病有关，具有抗炎、抗氧化和胰岛素增敏作用。目前脂联素对肌肉作用的观点存在两极分化。Abou-Samra 等[29]通过脂联素受体兴奋剂AdipoRon 刺激迪谢内肌营养不良小鼠模型8 周，结果发现治疗组的骨骼肌肌力和耐力均有所提高。AdipoRon 能够使骨骼肌细胞免受炎症与氧化应激的伤害，促进肌肉再生，因此AdipoRon 对抵抗肌肉萎缩具有积极作用。不仅如此，脂联素还能降低肌少症的发生风险[20]。但也有学者认为脂联素与肌肉质量或力量呈反比。前瞻性队列研究发现，434 例老年人血浆脂联素水平升高与体力活动减少相关，其具体机制有待于进一步研究[30]。Inoue 等[31]证实运动可以改善小鼠的肌肉丢失和运动功能障碍，小鼠的血浆脂联素浓度在运动后显著增加，这一过程通过增强脂联素及其受体依赖性信号传导AMPK/Akt-mTOR 中的蛋白质合成与分解而实现，进一步解释了运动可以预防和治疗肌少症。但目前关于脂联素对肌少症作用的研究结论仍有争议，可能与实验设计和统计方法不一致相关，值得进一步研究。

1.6 瘦素 瘦素是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质激素，参与调节葡萄糖、脂肪和能量代谢，具有促进骨骼肌细胞脂肪酸氧化和三酰甘油分解的作用。瘦素通过中枢神经系统的瘦素受体调控食欲。饥饿时，瘦素含量降低增强食欲；饱腹时瘦素可起到减少食欲的作用。然而瘦素对于肌肉含量的影响作用存在分歧。横断面研究表明，血清瘦素浓度与股四头肌厚度和骨骼肌质量呈负相关[32]。瘦素会增加肌少症的发生风险[20]。有学者认为瘦素可能是通过促进慢性炎症介导肌少症的发生[33]。瘦素借由IL-6 在老年大鼠骨骼肌中引起异常的炎症反应，继而引起肌少症[34]。通过刺激IL-6表达，瘦素能加重机体的慢性炎症状态，与肌少症建立联系。然而，部分研究得出的结论与上述研究结果不尽相同。另一 横断面研究发现，肌少症患者体内瘦素水平较对照组更低，这一保护作用可能是由于瘦素可以调节能量平衡和葡萄糖稳态[35]。瘦素在系统水平上的变化可能反映了肌少症中重要信号通路的改变或激活。动物实验发现，瘦素可以增加小鼠骨骼肌质量，减少肌肉萎缩相关因素的表达[36]。提高瘦素含量能刺激IGF-1 生成，补充蛋白质和氨基酸，从而防止肌肉萎缩。目前瘦素对肌少症的作用虽有争议，但可以肯定的是瘦素对于骨骼肌的作用是由多种机制共同调节产生的结果。

1.7 内脏脂肪素 内脏脂肪素可由内脏脂肪、肝脏和肌肉细胞产生。目前已证实，内脏脂肪素对肌少症的促进作用，不仅与它在骨骼肌细胞中的物质代谢有关，还涉及睾酮等性激素的分泌。肌炎患者体内内脏脂肪素含量高于健康对照组，且其浓度与肌肉活力有关，推测内脏脂肪素可能在肌少症的发病机制中起推动作用[37]。以内脏脂肪素刺激C2C12肌管的体外研究发现，内脏脂肪素通过抑制AMPK/FOXO1信号通路增加肌球蛋白重链及其亚型的表达[38]。此外，内脏脂肪素也能激活AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinaseAMPK），促进骨骼肌细胞摄取葡萄糖，介导涉及Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶的AMPK磷酸化，导致血糖降低，从而减少肌少症的发生[39]。内脏脂肪素的生成部位广泛，也能通过睾丸和卵巢产生。Roy 等[40]发现睾丸中内脏脂肪素的减少可抑制小鼠和大鼠睾酮的生成。而睾酮能加速身体生长、促进蛋白质产生、增加肌肉组织强度。因此，内脏脂肪素的减少可能通过减少睾酮降低肌肉质量，导致肌少症发生。目前的研究均表明，内脏脂肪素对于肌少症是促进作用。

2 总结与展望

综上所述，脂肪细胞因子作为脂肪细胞分泌的生物活性物质，能通过内分泌、物质与能量代谢等多种方式影响骨骼肌质量或功能，从而与肌少症建立联系。抵抗素、TNF-、脂联素和瘦素等脂肪细胞因子对肌少症的作用仍需进一步探究。现阶段研究表明不同的脂肪细胞因子在肌少症发病中所占的权重有所不同。近年来，脂肪细胞因子谱不断得到丰富和补充。未来通过量化肌少症患者体内的脂肪细胞因子，进行相关临床干预，有望探索肌少症防治的新方法，使肌少症治疗更为个体化。