非侵入脑刺激治疗老年脑卒中康复患者的相关机制及临床应用研究进展

汪娟，崔静，丁蕾，顾慧蓓，李婷

1. 上海市杨浦区市东医院神经内二科，上海200433；2. 上海市杨浦区市东医院重症医学科，上海200433

脑卒中又称脑血管意外，是急性脑血管疾病引起的局部脑功能障碍征，具有高发病率、高致死率、高致残率及高复发率等特点。脑卒中好发于50 岁以上人群，主要临床表现以猝然晕倒、半身不遂、偏瘫、口眼歪斜、偏盲与语言障碍等[1]。随着近年来医疗技术不断进步，死亡率逐年下降，但由此导致的脑卒中各种功能障碍的患者数量不断增多，如运动障碍、语言障碍及吞咽障碍等[2]。因此，促进老年脑卒中后各项功能障碍康复仍是一个亟待解决的公共卫生问题。

既往研究[3]表明，当患者罹患脑卒中时降低了受伤的缺血运动皮层的皮质兴奋性，而对侧运动皮层兴奋性则得以增加，由此对侧皮质产生对缺血皮质具有经胼胝体半球间抑制作用。1 项基础实验研究[4]表明，脑部缺血后会诱导新的树突和轴突生长，主要在病灶周围皮层。脑卒中后3 d 可检测到促进突触形成的生长因子信号，并在脑卒中后7～14 d 达到峰值。另研究[5-6]表明，在小鼠中风后的13 d内，对中风侧肢体的刺激会在同侧皮层产生活动，表明对完整半球的感觉输入发生了重组。卒中后12 周，活动转移到受损半球，剩余的病灶周围皮层承担受损大脑的功能。在这个过程中，受损大脑的功能迁移到其他未受损的大脑区域。此外，随着脑水肿减轻和缺血半暗区部分再灌注后逐渐好转，随后几周大脑可塑性和皮层重组能力增加。因此，如何在有限的治疗窗口刺激大脑皮层兴奋性是增强自发性大脑可塑性及恢复脑卒中患者功能障碍的重要方式。

非侵入脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）作为当前的新模式的脑刺激的方法之一，主要通过电磁场诱导电流刺激，诱导特异性大脑神经功能变化，从而具有调节大脑皮层兴奋性的能力[7]。目前通过多年研究已证实，NIBS 在有限的时间内可最大化的加速康复效果，但尚未有文献报道NIBS对老年脑卒中相关并发症障碍的相关机制和临床研究进行总结。因此，本课题小组总结NIBS 对脑卒中功能障碍的相关机制，以期为早期NIBS 康复护理干预策略实施及其安全性和有效性方面提供相关证据。

1 老年脑卒中运动功能障碍非侵入脑刺激的作用机制和临床康复策略

1.1 老年脑卒中运动功能障碍非侵入脑刺激的作用机制 运动功能障碍作为脑卒中最常见的并发症之一，约1/3 的脑卒中患者在急性发作期出现运动功能障碍，主要症状包括偏瘫、共济失调及痉挛等，给家庭及社会带来巨大精神压力和经济负担[8]。目前，rTMS 和tDCS 作为NIBS 主要形式，被广泛运用于脑卒中运动功能障碍康复中。其中，rTMS 治疗脑卒中运动障碍的机制在于[9]：（1）基于半球交互抑制作用原理可对脑卒中患者的大脑运动前皮质区域进行有效刺激，显著提升大脑皮质的运动性和兴奋性，有助于改善患者的运动功能，缓解运动障碍症状。（2）rTMS 可通过长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）作用以增强大脑可塑性，高频rTMS（5 Hz）诱发LTP，激活运动皮质兴奋性；而低频rTMS（1 Hz） 诱发LTD 抑制运动皮质兴奋，2 者相互作用可利于恢复脑卒中运动功能。但rTMS 促进脑卒中运动功能障碍患者康复的详细机制尚未完全明确，尚待探索。tDCS 治疗机制[10]：（1）通过改变膜电位极性tDCS通过电流刺激产生神经动作电位，诱导神经元膜的静息电位发生变化，并通过调节静息膜电位和改变自发放电速率来诱导其可塑性。tDCS 阳极刺激可引起去极化，即增加运动皮层兴奋性，而阴极刺激可引起神经元膜电位超极化，即减少运动皮层兴奋性。因此，膜电位极化的改变可作为脑卒中后运动功能障碍患者发挥即刻作用的主要机制。（2）tDCS 通过调节突触可塑性而影响脑卒中患者的运动功能，不同于tDCS 刺激后的即刻作用，运动皮层内突触活性变化是引起tDCS 后效应的主要机制。

1.2 老年脑卒中运动功能障碍非侵入脑刺激的临床康复策略俞风云等[11]随机选取42 例老年脑卒中运动障碍患者，分为外周磁刺激组和经颅磁刺激组，干预前后采用上肢Fugl-Meyer 评分、改良Barthel 指数、改良Ashworth 量表、简易智力状态检查量表及双侧皮质静息运动阈值测定进行相关指标的评估，发现干预后rTMS 更能促进脑卒中后中重度上肢运动功能障碍患者上肢功能的恢复和日常生活活动能力的提高。郑婵娟等[12]将96 例老年脑卒中患者随机分为观察组（a-tDCS）（ =49）和对照组（a-tDCS 假刺激）（ =47），治疗后采用上肢Fugl-Meyer运动功能评定量表（FMA-UE）、WMFT 评定量表（WMFT）、改良Barthel 指数量表（MBI）及Brunnstrom 评定量表对患者进行评定，发现阳极tDCS有助于脑卒中恢复期上肢及手部功能恢复。肖群等[13]选取70 例老年脑卒中患者作为研究对象，观察组采用协同护理模式，对干预前后的平衡功能及日常生活活动能力进行观察，结果显示，协同模式可有助于患者恢复运动功能状态及日常生活活动能力。因此，rTMS 和tDC 通过其作用机制刺激神经动作电位以达到改善运动功能障碍的效果。

2 老年脑卒中言语障碍非侵入脑刺激的作用机制和临床康复策略

2.1 老年脑卒中言语障碍非侵入脑刺激的作用机制 言语障碍作为脑卒中功能障碍主要症状之一，据相关统计，21%～38%急性脑卒中罹患言语障碍，严重影响患者重新融入社会的能力[14]。其中，脑卒中后0～3月是神经生理修复和语言功能皮层重组的重要过程，因此康复治疗中应及时把握自我神经的可塑性关键时间。既往证据[15]表明，正常情况下左半球作为主导语言网络的动态改变，对病变周围区域激活的改变可以预测慢性失语症患者的治疗反应。另一方面，言语功能的脑功能定位一般认为与布罗卡氏区（Broca）区有重合，即左侧半球第三额回，它主管语言讯息的处理和话语的产生。与韦尼克区（Wernicke's area）共同形成语言系统。布罗卡氏区与韦尼克区通常位于脑部的优势半脑（通常位于左侧）[16]。

研究[17]显示，非侵入性脑刺激技术可促进损伤区和对损伤区恢复，同时可试图阻断右后额下回的同位区域，以让抑制的右额下回（三角形部分）得到解除。其中，采用低频rTMS 刺激老年脑卒中后言语障碍患者的右侧半球Broca 镜像区，可降低右侧半球Broca 镜像区的兴奋性，使其对左侧半球Broca 区抑制功能消除，促使双侧大脑半球的兴奋性恢复至平衡状态，利于语言功能网络重建，从而促使患者言语功能恢复[18]。因此，rTMS 治疗言语障碍的机制在于优势半球通过胼胝体抑制非优势半球，反之非优势半球对优势半球也有一定的影响，从而达到1 种动态平衡。tDCS则提供了1 个稳定的低强度电流流动之间的正电极和负电极之间的皮质目标区域。tDCS 可通过改变皮质神经元静息膜电位的极性来增加皮质神经元的兴奋性，从而增加去极化的机会。阴极刺激的作用可下调受伤半球中过度活跃的抑制性皮层中间神经元。研究[19]表明，通过阳极或兴奋性tDCS 刺激对位（右侧）额颞区或完好的左侧额下回和病灶周围区域的部分，从而改善言语运动输出。

2.2 老年脑卒中言语障碍非侵入脑刺激的临床康复策略 由丽等[20]认为rTMS 可通过兴奋或抑制神经元功能以调控局部或全脑的网络，以促进脑功能的自我重塑。选取44 例老年脑卒中言语失用患者作为观察对象，主要采取1 Hz 的rTMS 在右侧Broca 同源区，以言语失用评定标准以及西方失语成套测验（WAB）作为评定指标，干预后可显著改善脑卒中后言语失用的言语功能。潘巍一等[21]将96 例老年脑卒中后运动性失语患者分为观察组和对照组，观察组采用tDCS，治疗后进行语言功能评分、波士顿诊断性失语症检查量表评分、功能性言语沟通能力评分等，发现tDCS 更有利于患者语言功能恢复。韦增琼等[22]对40 例老年脑卒中语言功能障碍患者根据患者自身具体情况，辩证施护的开展相关护理干预，内容主要包括情志护理、音乐康复、发音训练、针对性训练及社会支持护理，干预后对自发语言、听理解、复述与命名等数据进行评价，结果显示辩证施护可有效促进脑卒中后语言功能恢复。

3 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的的作用机制和临床康复策略

3.1 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的的作用机制 脑卒中后吞咽障碍（post stroke dysphagia, PSD）作为老年脑卒中常见功能障碍之一，主要受5 对脑神经和部分中枢神经系统参与控制，不仅影响患者的生理状态，还影响其社会和心理状态。吞咽系统中枢位于双侧大脑半球，受大脑半球皮质调控，当调控失衡时，多表现为半球间不对称性[23]。研究[24]表明，吞咽功能主要受优势半球的影响，当非优势半球受损时，患者的吞咽障碍一般可在短时间内自行恢复，而优势半球病变患者可能会遗留长时间的吞咽障碍。因此，吞咽功能恢复治疗机制多依赖于调节非优势半球兴奋性，抑制优势半球兴奋性。

高频rTMS 可刺激吞咽功能的非优势半球引起皮层兴奋性增高，从而促进吞咽功能的恢复。此外，提高受损侧皮质延髓束兴奋性也是改善吞咽功能障碍的机制之一。tDCS则主要通过弱电刺激对大脑皮质神经元活动进行调节，阳极使静息膜电位去极化增加皮质兴奋性，而阴极使静息膜电位超极化降低皮质兴奋性。有学者[25]采用阳极刺激健侧半球的C3 与T3（或C4 与T4）的中点（国际脑电图10-20系统定位）, 此区域包括初级感觉运动皮质和前运动区, 结果显示可刺激老年脑卒中后吞咽运动皮质，从而利于恢复吞咽障碍恢复。

3.2 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的临床康复策略 王瞳等[26]通过观察rTMS 作用双侧、健侧和患侧大脑半球吞咽皮质，代表对老年脑卒中PSD 的影响，干预后发现5.0 Hz 高频rTMS 刺激可有效改善老年脑卒中PSD 患者的吞咽功能，其中刺激双侧时效果显著。朱婷婷等[27]对45 例老年脑卒中吞咽功能障碍患者采用集束化护理观察，对日常生活能力、神经功能、吞咽功能及生活质量进行评估。结果表明，采用集束化不仅可改善患者的吞咽功能，还可提高其康复质量，从而提高患者的日常生活功能。

4 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的的作用机制和临床康复策略

4.1 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的的作用机制 认知障碍作为脑卒中常见功能障碍之一，主要表现为记忆力、注意力、执行力和社会行为障碍。据Nakajima 等[28]的国外调查研究显示，脑损伤后慢性期最常见的认知症状表现为记忆障碍（90%）、注意力障碍（82%）和执行功能障碍（75%）。

近年来，NIBS 被广泛用来治疗脑卒中人群认知功能。NIBS 技术主要使用电和（/或）磁以非侵入的方式诱导潜在大脑皮层的兴奋性变化，并潜在地诱导长期的神经可塑性变化。rTMS 和tDCS 对大脑皮层有不同的作用机制。rTMS通过不同经颅磁刺激频率可调节两侧大脑半球兴奋性，重新构建左右大脑半球间竞争性抑制平衡模式。此外，可调节兴奋性突触后电位，增加神经可塑性，可有效促进认知功能恢复[29]。马将等[30]运用“大脑半球间抑制理论”和“认知储备”等理论，发现采用rTMS 可在神经病理/损伤时使认知功能最大化，增强神经可塑性，从而改善认知功能。tDCS 可调节各脑区皮层的兴奋性，以促进受损区域功能重建，构建新的神经环路，重塑中枢神经突触，从而促进脑卒中认知障碍恢复。

4.2 老年脑卒中吞咽障碍非侵入脑刺激的的临床康复策略余果等[31]在脑卒中认知障碍患者治疗前后采用蒙特利尔认知功能评测量表（MoCA）、改良Barthel 指数（MBI）及事件相关电位P300 等对相关指标进行评价，发现采用tDCS刺激后可有效提高脑卒中认知障碍患者的认知功能和ADL能力。反馈式早期康复护理是1 种新型的护理方式，主要内容有把患者的反馈和要求以及对患者早期康复护理的重点贯穿到患者恢复过程中的各个时间点，同时对患者进行心理和躯体的康复干预以及认知功能训练。林碧清等[32]对80 例老年脑卒中认知障碍患者采用反馈式早期康复护理，采用MMSE 评分（简易智力神经状态检查量表评分）观察认知功能，结果发现，反馈式早期康复护理可有效改善老年脑卒中患者的认知功能。

5 小结

综上，目前临床中多以NIBS 作为老年脑卒中脑刺激康复的方法之一，NIBS 主要通过电磁场诱导电流刺激诱导特异性大脑神经功能变化，从而具有调节大脑皮层兴奋性的能力。其中rTMS 和tDCS 为代表方法，通过特有频率的脑刺激以改善老年脑卒中患者的运动障碍、言语障碍、吞咽障碍及认知障碍等。但限于种种因素，尚未对损伤部位的电流密度分布、脑卒中脑刺激干预最佳时机、脑刺激是否应与行为治疗相结合、是否应刺激多个脑部位等问题进行探索，这些问题都值得研究。