阿加曲班联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性的Meta分析

庄鸣阳 李全福 丁阳阳 陈益 蒋旭宏*

急性缺血性脑卒中（AIS）是全球第二大致死疾病［1-2］。在中国，卒中每年新发约240万例，且还在持续增长，其中缺血性脑血管疾病占卒中的60%～80%［3］。其症状发作后3～4.5 h内使用阿替普酶（r-tPA）进行静脉溶栓治疗是目前公认的治疗AIS的有效方法［4-6］。阿加曲班（AGB）是一种选择性直接凝血酶抑制剂［7］，可通过抑制局部缺血形成的凝血酶从而减少微血栓的形成，最终达到改善血流的目的［8］。研究报道，在溶栓基础上联合AGB治疗可更有效清除AIS梗死病灶及周围缺血半暗带区域的微血栓，减轻脑缺血缺氧损伤程度［9］。本研究采用Meta分析方法研究AGB联合r-tPA治疗AIS的疗效和安全性，为临床用药提供较新、更可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法 计算机检索英文数据库：Pubmed、the Cochrane Library、Embase、Web of science、中文数据库为中国知网数据库（CNKI）、万方（WanfangData）、维普（VIP）。英文检索词使用以下Mesh和自由术语的组合 ：Ischemic Stroke、brain ischemic、cerebral ischemia、AIS、ACI、argatroban。中文检索词为脑梗塞、中风、卒中、脑缺血、脑栓塞、脑血栓、脑栓子、阿加曲班、r-tPA。检索时间截止至2021年4月1日。

1.2 文献纳入标准 （1）研究设计：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：急性缺血性脑卒中患者。（3）干预措施：对照组常规对症治疗（抗血小板聚集、调脂、改善循环等）基础上予r-tPA治疗，试验组在对照组治疗基础上加用阿加曲班治疗。r-tPA常规治疗剂量为0.9 mg/（kg·d）最大剂量为90 mg静脉滴注。其中10%在最初1 min内推注，剩余量持续静滴。阿加曲班常规剂量60 mg/d持续静滴2d，第3～7天，10 mg/次，静滴3 h，2次/d。（4）结局指标：治疗后两组总有效率、治疗后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin量表（mRs）评分、Barthel指数（ADLBI）评分、血液流变学指标（血液黏度，红细胞聚集指标）、C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平及各种出血的不良事件。

1.3 资料提取 由2名研究人员根据纳入标准，独立浏览文献题目、摘要及全文，筛选文献。资料提取采用统一的数据提取表，提取内容包括：研究者和发表年份、随机对照方法（随机否、分配隐藏、盲法），年龄及性别，例数（试验组/对照组）、病程（h）、疾病的干预措施、结局指标等。2位研究员独立完成并交叉核对负责数据收集和分析。如遇分歧通过讨论解决或交由其他专业人士协同判定。若数据缺失则通过与原文作者联系获取相关信息。

1.4 纳入文献的质量评价 按照Cochrane系统评价手册的方法进行评价。评价指标主要包括随机分配方式、分配隐藏、盲法等其它偏倚来源。

1.5 统计学方法 采用ReviewManager5.3统计软件。相对危险度（RR）和95%Cl作为计数资料的效应分析统计量，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及95%Cl为效应分析统计量。使用CochranQ检验（P＞0.1无异质性，P＜0.1有异质性）和I2检验（I2＜50%定义为低异质性）评估异质性。P＞0.1，I2＜50%时使用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%，应用随机效应模型。进行敏感性分析，通过依次逐项忽略研究，评估每个研究对总体结果的影响，寻找导致异质性的可能原因。通过漏斗图分析评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 在数据库中初步搜索到643个相关研究。剔除110个重复研究后，剩下533个研究。排除案例和评论及通过标题和摘要筛选的505个研究后，得到可进行详细评估的文章28篇。其中，有15篇因回顾性研究，随机开放无对照试验，阴性结果被进一步排除。最终纳入了13篇。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价 13篇随机对照研究［10-22］，包括1250例患者，常规治疗加r-tpA联合阿加曲班（试验组）638例，常规治疗加r-tpA治疗（对照组）612例。研究的主要偏倚存在于研究设计中随机分配方案、是否实施了分配隐藏及盲法方面。8项研究［10-13，16-19］采用随机数字表法分组，5篇文献［14-15，20-22］随机分组方法未详细描述。1篇文献［22］描述了具体的分配隐藏及盲法，其余文献均未描述，未有研究报告其他风险。

2.3 治疗总有效率 8 个纳入研究［10，12-13，17-21］提供了治疗有效率，试验组388例，对照组388例。异质性检验提示无统计学异质性（P=0.96，I2=0%），因此使用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组治疗总有效率（93.5%）大于对照组治疗有效率（77.6%），其合并效应量为 RR 1.21，95%CI（1.14，1.28）（见图1）。对有效率进行漏斗图分析，结果显示对称性一般，提示可能存在一定的发表偏倚以及方法学质量低下，部分阴性结果可能未发表（见图2）。

图1 有效率森林图

图2 有效率发表偏倚漏斗图

2.4 NIHSS评分 11项研究［10-20］报道了 NIHSS评分。异质性检验结果表明纳入的研究具有中高度异质性（P=0.009，I2=59%），排除一项研究［10］后，研究间的显著异质性降低（P=0.75，I2=0%），故选择固定效应模型，与对照组比较，试验组可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的 NIHSS 评分［（MD-1.72，95%CI（-1.92，-1.53），P＜0.001］，见图3。纳入各研究的散点基本均匀分布在倒漏斗图里，提示其存在的发表偏倚可能性较小，见图4。

图3 NIHSS评分森林图

图4 NIHSS评分偏倚漏斗图

2.5 BI指数 9项研究［10-18］报道了BI指数，纳入的研究具有高度异质性（P＜0.001，I2=98%），通过依次逐项忽略研究后，排除了3篇高度异质性文献［14，16-17］，其余研究间的异质性显著降低（P=0.38，I2=6%），故选择固定效应模型，Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组治疗可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的生活质量［SMD 1.32，95%CI（1.14，1.50），P＜0.001］，见图5。

图5 Barthel评分的森林图

2.6 mRS评分 4 项研究［11，15-16，18］报道了mRS评分，异质性检验结果表明纳入的研究为轻度异质性（P=0.15，I2=43%），在可接受范围内，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的mRS评分［MD-1.71，95%CI（-1.95，-1.48），P＜0.001］，见图6。

图6 mRs评分森林图

2.7 血液流变学指标 有 5 篇文献［12-13，18-19，21］描述了全血黏度指标，异质性检验结果为（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型，Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组可以显著改善急性缺血性脑卒中患者的全血黏度［MD-0.48，95%CI（-0.56，-0.39），P＜0.001］，见图7。共 4 项文献［11，18-19，21］描述了红细胞聚集指数，异质性检验结果为（P=0.19，I2=37%），效应量为［MD-1.02，95%CI（-1.14，-0.89），P＜0.001］。提示与对照组相比，试验组治疗急性缺血性卒中可以显著降低红细胞聚集指数，见图8。

图8 红细胞聚集指数森林图

2.8 CRP 共 3 项文献［10，13，16］描述了 CRP，异质性检验结果为（P=0.99，I2=0%），效应量为［MD=-3.78，95%CI（-4.27，-3.30），P＜0.001］。提示与对照组相比，试验组治疗急性缺血性卒中可以显著降低炎症指标CRP，见图9。

图9 CRP比较的森林图

2.9 Hcy 共 4 项文献［11，13，16，18］描述了 Hcy，异质性检验结果为（P=0.27，I2=23%），为轻度异质性，效应量为（MD=-4.11，95%CI［-4.84，-3.38］，P＜0.001）。差异有统计学意义，提示与对照组相比，试验组治疗急性缺血性卒中可以降低Hcy指标，见图10。

图10 Hcy比较的森林图

2.10 出血的不良事件 共 4项文献［14，17，21-22］描述了不良事件，异质性检验结果为轻度异质性（P=0.18，I2=39%），效应量为［RR=0.87，95%CI（0.52，1.46），P＞0.05］。提示试验组与对照组治疗急性缺血性卒中的出血性不良事件情况无差异，阿加曲班与r-tPA联用是相对安全的。见图11。

图11 不良事件森林图

3 讨论

急性缺血性脑卒中目前已成为危害我国国民健康的主要原因之一，早期可通过实现血管再通并恢复损伤的脑组织血流供应，最终降低死亡率和致残率［4］。r-tPA是第二代指南中建议使用的溶栓药，能有效溶解梗塞血管中血栓从而达到疏通局部血管的目的［10］。张叶清等［23］研究证实超早期应用r-tPA，治疗时间窗越短，早期疗效越佳。有研究报道，r-tPA溶栓治疗时，仅有20%～30%的患者能实现梗死血管的完全再通，＜60%的患者只能实现部分再通［24］，且至少有15%的患者因血管再闭塞而出现临床恶化［25］。楼晓倩［26］研究显示，336例患者均在时间窗内，溶栓率17.6%。故由于AIS患者的疾病进展迅速且溶栓最佳时间有限，使r-tPA单独应用后总体疗效较差［27］。阿加曲班是一种低分子精氨酸衍生物，是短半衰期的合成制剂［28］。将阿加曲班与r-tPA一起使用可能会改善微循环中的回流情况，提高再通的速度和完整性，防止再次闭塞，从而减少梗塞程度。

本资料结果表明，阿加曲班联合r-tPA静脉溶栓治疗的有效率、NIHSS评分、BI指数及mRs评分均优于r-tPA单独治疗，而出血不良事件的发生在两组中差异无统计学意义。表明两药联合治疗相比于对照组可以显著改善AIS患者神经缺损症状和日常活动能力，而不增加症状性脑出血风险，具有较高的有效性和安全性，这为溶栓后用药盲区的溶栓患者治疗提供用药参考。本资料中，两药联合治疗后血液流变学、Hcy及CRP的改善情况明显优于对照组。这可能是因为阿加曲班可通过高选择性竞争凝血酶催化结合位点，抑制凝血过程中蛋氨酸的代谢和Hcy与血小板黏附，聚集过程，从而有效改善患者血液流变学指标［11］。当患者机体因血小板聚集，血栓形成而引起的机体炎症反应时，阿加曲班可以降低CRP，减少脑血管炎症损害并使其更快地从多通道恢复，从而提高患者的治疗效果。