纳武利尤单抗联合培美曲塞治疗老年Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌的效果及对患者血清TGF-1与VEGF表达的影响

沈丹，冯平，周静，张晓燕，李艺萍

1. 南通市肿瘤医院（南通大学附属肿瘤医院）药剂科，江苏南通226001；2. 上海交通大学医学院附属第三人民医院药剂科，上海201999

据报道[1]，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌的85%，约75%的患者病理学确诊时已处于Ⅲb～Ⅳ期，5年总生存低。现有的治疗手段包括化疗、放疗、外科手术和靶向治疗等，患者生存率有所提高，但部分患者尽管接受积极治疗，其疗效仍不容乐观[2]。因此，探索更为有效的治疗方案有重要的临床意义。培美曲塞是1 种多靶点的抗叶酸化疗药物，可减缓肿瘤生长速度，现已用于晚期NSCLC 一线化疗[3]。纳武利尤单抗为肿瘤免疫疗法药物PD-1 抑制剂，逐渐应用于临床[4]。研究报道[5]，纳武利尤单抗联合培美曲塞治疗肺癌能使患者生存获益。既往研究[6]显示，晚期NSCLC 患者外周血中转化生长因子1（transforming growth factor 1，TGF-1）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平与临床疗效相关，能够作为患者疗效和预后的评估指标。为了探讨在培美曲塞维持化疗基础上加用纳武利尤单抗能否增强对晚期NSCLC患者的治疗效果，本研究观察纳武利尤单抗联合培美曲塞治疗老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 的临床疗效，及其对循环血内TGF- 1 与VEGF 表达的影响，以期为其在临床上推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经南通市肿瘤医院医学伦理委员会批准（批准号ZLC-CCZ15216），选取2018年9月—2019年9月于南通市肿瘤医院收治的老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者96 例，随机分为观察组（ =48）与对照组（ =48）。2 组一般资料差异无统计学意义0.05）。见表1。

表1 2 组患者的一般资料比较

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）NSCLC 经组织学明确诊断[7]，患者无基因突变；（2）肿瘤TNM 分期为Ⅲb～Ⅳ期；（3）有可测量癌灶；纳入本次研究前经GP 化疗方案干预4 个周期获益；（4）血常规正常；（5）卡氏评分≥70 分；（6）预计生存期＞3 个月；（7）年龄60～80 岁；（8）非过敏体质；（9）无免疫性疾病；（10）患者年龄≥60 岁；（11）知晓本研究，签署知情同意书。符合以上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）合并精神疾病；（2）病历资料不完整；（3）随访期间失访；（4）合并其他肿瘤；（5）肝、肾功能及凝血功能障碍；（6）脑转移；（7）心电图异常；（8）有化疗禁忌；（9）合并支气管哮喘、肺纤维化和慢阻肺等肺部疾病。具有上述任1 项标准的患者不纳入本研究。

1.3 治疗方法 对照组患者予以培美曲塞治疗（江苏豪森药业集团有限公司，批准文号H20093996，规格0.2 g），500 mg/m2，静脉滴注，每3 周给药1 次。观察组在与对照组患者相同的治疗基础上予纳武利尤单抗注射液（上药控股有限公司，批准文号S20180014，规格40 mg/4 mL），3 mg/kg，静脉滴注，每2 周给药1 次。2 组均给药至患者出现不耐受或病情进展为止。

1.4 观察指标与方法（1）疗效：依据既往发表的《实体瘤的疗效评价标准》[8]分为疾病完全缓解（complete remission，CR）、疾病病情稳定（Stable condition，SD）、疾病病情进展（Progressive Disease，PD）及部分缓解（Partial remission，PR），RR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。（2）循环血内TGF- 1 与VEGF 表达水平：治疗前、后，空腹采集患者外周循环静脉血3 mL，静置0.5 h，3 000 r/min 离心10 min，分离血清，用酶联免疫吸附法测定TGF- 1 与VEGF 表达水平。TGF-1 试剂盒购自江西江蓝纯生物试剂有限公司，VEGF试剂盒购自江西艾博因生物科技有限公司；352 型酶标仪系北京普天新桥技术有限公司产品。（3）生存情况：治疗结束后每隔3 个月进行电话随访，记录患者生存时间，随访2年。（4）不良反应：依据抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO 标准）[9]，将不良反应分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。以均数±标准差（）表示正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验。以例数和百分率表示计数资料，采用2检验。生存情况组间比较采用Log-Rank2检验。＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 观察组患者RR 和DCR 值均显著高于对照组＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者的RR 和DCR 比较

2.2 2 组血清TGF- 1 和VEGF 水平比较 治疗前，2 组患者血清TGF- 1 和VEGF 水平差异无统计学意义0.05）；治疗后，2 组患者血清TGF- 1 和VEGF水平低于同组较治疗前0.05），而观察组血清TGF-1 和VEGF 水平明显低于对照组0.05）。见图1。

图1 治疗前后2 组患者血清TGF- 1 与VEGF 水平比较

2.3 2 组中位生存时间比较 观察组中位生存时间[22个月（20.8～24 个月）] 明显长于对照组[18 个月（16.5～20.5 个月）]＜0.05）。

2.4 2 组不良反应比较 2 组患者的不良反应差异均无统计学意义0.05）。见表3。

表3 比较2 组不良反应（例）

3 讨论

培美曲塞为多靶点抗叶酸制剂，其抗肿瘤机制为破坏细胞内叶酸依赖性的代谢过程，抑制嘧啶和嘌呤合成，阻止细胞复制环节，使细胞分裂停止于S 期[10]。既往研究已证实[11]，培美曲塞作为二线化疗药物，对肺癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤有一定的疗效。2009年非小细胞肺癌诊疗指南推荐，对于一线含铂类方案化疗后获益患者，可采用培美曲塞维持化疗至NSCLC进展[12]。生物细胞免疫治疗是1 个经自身淋巴免疫细胞将癌细胞杀死和对机体免疫功能予以调节的治疗过程[13]。纳武利尤单抗是1 种抗PD-1 单克隆抗体，为首个被批准用于治疗晚期NSCLC 的免疫检查点抑制剂，于2018年在中国上市，临床上适用于接受过含铂化疗方案治疗后病情进展或不能耐受的转移性或局部晚期NSCLC 患者[14]。纳武利尤单抗能与PD-1 受体充分结合，阻止癌细胞与T 细胞结合，提高T 细胞对癌细胞的识别能力并将其清除，继而恢复机体抗肿瘤免疫反应。纳武利尤单抗无论单独治疗，还是联合其他药物治疗，临床试验均提示患者可从中获益[15]。本次研究显示，观察组RR 和DCR 均显著高于对照组，2 组胃肠道反应、血小板减少、转氨酶升高、白细胞减少和骨髓抑制等不良反应发生率差异均无统计学意义，提示纳武利尤单抗联合培美曲塞治疗老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有较好的有效性以及安全性。此外，观察组中位生存时间显著高于对照组，提示纳武利尤单抗联合培美曲塞有助于延长老年Ⅲb～Ⅳ期N SCLC 患者的生存期，改善其预后水平。Borghaei 等[16]的研究表明，纳武利尤单抗治疗组患者的1年无进展生存率（19%）显著高于多西他赛治疗组（8%）。Kanda等[17]研究显示，纳武利尤单抗与化疗联合治疗对晚期NSCLC 具有良好的抗肿瘤效果，患者生存率提高。本研究结果与此报道相符。

TGF- 1 为多功能细胞因子，可抑制T/B 淋巴细胞活化，减弱机体对肿瘤免疫监控效应，在各种恶性肿瘤发病过程中起重要作用[18]。VEGF 为促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管内皮细胞迁移和促使血管形成等作用，可参与肝癌、胃癌和肺癌等肿瘤发生和发展[19]。本研究发现，治疗后2 组TGF- 1 与VEGF表达水平较同组治疗前下降，观察组TGF- 1 与VEGF水平明显低于对照组。报道显示[20]，肿瘤细胞内TGF-1 高表达与患者淋巴结转移和微血管新生有关，提示TGF- 1 可能通过调节VEGF表达促使肿瘤血管生成，使癌细胞更易于经血液途径发生浸润和扩散，进而导致其增殖和转移。本研究结果提示，纳武利尤单抗联合培美曲塞能够下调老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者循环血内TGF- 1 与VEGF 表达水平，延缓病情进展。其可能的机制为临床治疗获益时，肿瘤负荷变小，肿瘤细胞TGF- 1 分泌量减少，同时肿瘤血管生成受到抑制，循环血内VEGF 表达水平也相应降低。

综上所述，纳武利尤单抗联合培美曲塞治疗老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有较好的有效性、安全性，能够下调循环血内TGF- 1 与VEGF 表达，延长患者生存时间。但其联合用药的机制，有待进一步探讨分析。