血清高迁移率族蛋白B1、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1与脓毒症急性肺损伤的关系

蒲志强,麦 超,牟天易,曾建辉

(川北医学院附属医院 急诊科,四川 南充,637000)

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种广泛分布于肺、肝等脏器的晚期促炎因子，参与脓毒症的发生及病情进展过程[1]。研究[2]发现,HMGB1异常升高与脓毒症患者病情严重程度有关，且可作为判断患者预后的血清指标。可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1(sTLT-1)是一种由血小板表面髓细胞激发受体样转录因子-1(TLT-1)产生的蛋白质，当机体发生炎症时，其水平急性升高[3]。本研究通过检测脓毒症患者血清HMGB1、sTLT-1水平，探讨其对脓毒症急性肺损伤(ALI)发生的潜在预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2021年1月收治的脓毒症患者160例为研究对象。纳入标准:① 患者均符合脓毒症的相关诊断标准[4];② 临床资料完整者;③ 患者及家属均自愿签署知情同意书。排除标准:① 住院时间<48 h;② 患者伴急性肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病;③ 既往有肺动脉高压病史者;④ 合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者;⑤ 合并肿瘤、血液系统疾病或免疫系统疾病者。根据住院期间是否出现ALI[6],将160例脓毒症患者分为ALI组(n=47)和非ALI组(n=113)。本研究经川北医学院附属医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

收集患者一般资料信息，包括年龄、体质量指数(BMI)、性别、高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、气管插管、心率、氧合指数[pa(O2)/FiO2]及序贯器官衰竭(SOFA)评分情况。实验室指标取患者入院后的第1次检查结果，包括血小板计数、白细胞计数、血肌酐、C反应蛋白(CRP)及N-端脑利钠肽前体(NT-proBNP)。抽取患者入院24 h内空腹静脉血5 mL,离心后(3 500转/min离心10 min)提取上清液。采用酶联免疫吸附法检测血清HMGB1、sTLT-1水平，参照试剂盒(由上海联迈生物科技有限公司提供)说明书进行检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据录入和分析。计数资料以[n(%)]表示，非ALI组和ALI组间比较行χ2检验;计量资料以均数±标准差表示，非ALI组和ALI组间比较采用t检验。Pearson法分析脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系;多因素Logistic回归分析影响脓毒症ALI的危险因素;ROC曲线分析血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值，曲线下面积比较行Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 非ALI组和ALI组患者一般资料比较

非ALI组和ALI组患者年龄、BMI、心率、血小板计数、白细胞计数、血肌酐及男性、高血压史、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、气管插管患者占比比较，差异均无统计学意义(P>0.05);ALI组患者pa(O2)/FiO2低于非ALI组,SOFA评分、CRP及NT-proBNP高于非ALI组，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 非ALI组和ALI组患者血清HMGB1、sTLT-1水平比较

ALI组患者血清HMGB1、sTLT-1水平均高于非ALI组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系

脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与pa(O2)/FiO2呈负相关，与SOFA评分、CRP、NT-proBNP呈正相关(P<0.05),见表3。

表1 非ALI组和ALI组患者一般资料比较

表2 非ALI组和ALI组患者血清HMGB1、

表3 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平

2.4 多因素Logistic回归分析影响脓毒症ALI的危险因素

以脓毒症患者是否发生ALI为因变量(1=是,0=否)，将pa(O2)/FiO2、SOFA评分、CRP、NT-proBNP、HMGB1、sTLT-1为自变量(均为实测值)进行多因素Logistic回归分析，结果发现pa(O2)/FiO2、SOFA评分及血清HMGB1、sTLT-1水平均是影响脓毒症ALI发生的危险因素(P<0.05),见表4。

2.5 血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值

血清HMGB1、sTLT-1水平联合预测脓毒症患者发生ALI的曲线下面积为0.910,高于血清HMGB1水平(Z=2.119,P=0.034)及血清sTLT-1水平(Z=2.846,P=0.004)单独预测，其预测敏感度为78.70%,特异度为89.40%,见表5、图1。

3 讨 论

HMGB1是一种保守的非组蛋白核蛋白，参与DNA复制、重组、转录及修复过程[6]。HMGB1作为与脓毒症、恶性肿瘤、免疫性疾病相关的晚期炎症因子，在炎症反应中发挥重要作用[7]。王立鹤等[8]研究报道,HMGB1在脓毒症患者血清中水平较高，其水平异常升高与患者不良预后有关。崔文娟等[9]研究发现，外周血HMGB1水平升高与脓毒症患者急性肾损伤发生有一定关联。本研究结果显示,ALI组患者血清HMGB1水平较非ALI组高，且与pa(O2)/FiO2呈负相关，与SOFA评分、CRP、NT-proBNP呈正相关，与王立鹤等[8]、崔文娟等[9]研究相似，提示血清HMGB1水平升高参与了脓毒症患者ALI的发生。研究[10]报道称,HMGB1可能通过激活巨噬细胞中的黑色素瘤2炎性小体，并通过Toll样受体2/4和晚期糖基化终产物受体/核因子κB信号通路诱导M1巨噬细胞极化来参与ALI的发病过程。另有研究[11]发现，经脂多糖处理，促炎因子白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α和HMGB1表达导致微血管形成，促进内皮细胞增殖、迁移，核因子κB核转位导致炎症因子释放，进而诱导ALI、细胞凋亡及自噬;炎症因子进一步促进HMGB1释放，形成正反馈回路，放大炎症级联反应，加重组织损伤，推测HMGB1可能与相关炎性因子相互作用调控脓毒症患者病情发展。

表4 多因素Logistic回归分析影响脓毒症ALI的危险因素

表5 血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值

TLT-1是一种1型免疫球蛋白结构域受体，储存在血小板α颗粒中，当血小板被激活时，一部分TLT-1会转移到细胞表面，以sTLT-1形式释放进入外循环。近年来,sTLT-1在血管疾病中的作用越来越受到重视。FU R等[12]研究发现,sTLT-1在急性冠状动脉综合征患者血清中水平升高，随着治疗的进展,sTLT-1水平在各个时点均有明显变化，从而降低血清中sTLT-1水平，提高胆红素水平，有利于改善患者预后。另有研究[13]表明,sTLT-1可调节血小板、白细胞和内皮细胞增殖、迁移，内皮细胞通过促进肌动蛋白聚合附着在血管内皮细胞上，从而诱导动脉粥样硬化的发生，促进冠心病的发展。在脂多糖诱导的ALI小鼠模型中，注射sTLT-1可使血小板-中性粒细胞结合物比例增加47%,证实了sTLT-1参与了ALI炎症反应[14]。本研究结果显示,ALI组患者血清sTLT-1水平较非ALI组高，且与pa(O2)/FiO2呈负相关，与SOFA评分、CRP、NT-proBNP呈正相关，与MORALES-ORTZ J等[15]研究结果类似，提示sTLT-1可能参与脓毒症患者病情进展过程，具体作用方式和机制有待进一步研究。多因素Logistic回归分析结果显示，血清HMGB1、sTLT-1是脓毒症ALI发生的危险因素，且两者均对ALI有一定的预测价值，联合预测效能最高，表明检测血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症ALI患者病情发展、治疗干预具有一定临床指导意义。